07 января 2016г.
Актуальность
Выраженный и тяжелый фиброз печени является закономерным морфологическим подтверждением прогрессирования хронических гепатитов (ХГ), включая стеатогепатиты, и сопровождается постепенным снижением функциональной активности органа, что ведет к развитию осложнений, в том числе печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [1, 6]. Важным этапом обследования, позволяющим определить стадию заболевания и его прогноз, а также выбрать рациональную терапевтическую стратегию, является оценка выраженности фиброза печени, поэтому в настоящее время уже разработано множество лабораторных и инструментальных неинвазивных методик определения стадии фиброза при поражении различных органов, включая печень [3, 5, 7, 8]. Однако большинство биохимических маркеров не обладают достаточной информативностью, особенно на ранних стадиях фибропроцесса и не всегда позволяют продемонстрировать генез поражения печени.Более того, до сих пор не найден безопасный, точный и общедоступный способ диагностики фиброза печени и определения этиологии заболевания.
Цель работы: изучить особенности процесса фиброза печени у лиц с различным генезом стеатогепатитов, включая методы лабораторной и инструментальной оценки.
Материалы и методы: в исследование были включены 56 человек, которых разделили на 2 группы. В первую группу вошли 20 человек с алкогольной болезнью печени (АБП), среди них было 10мужчин и 10 женщин в возрасте от 20 до 71 года (48,5±12,2 лет). Алкогольная этиология ХГ подтверждалась с помощью данных анамнеза (признание пациентом факта злоупотребления алкоголем), результатов тестирования по опроснику CAGE, а также косвенным объективным и лабораторным признакам хронической алкогольной интоксикации [2, 9].
Вторую группу составили 36 человек с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), в том числе 22 мужчины (61%) и 14 женщин (39%) в возрасте от 22 до 67 лет (47,4±11,0 лет). В эту группу включались пациенты c избыточной массой тела или ожирением, имеющих синдром цитолиза, признаки стеатоза печени по данным ультразвукового исследования, а также не менее чем два из критериев метаболического синдрома [4, 10].
Помимо общеклинического обследования всем больным проводили: оценку сывороточных маркеров фиброза (альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин А1 и гаптоглобин), дуплексное сканирования печеночных сосудов с определением скоростных характеристик кровотока в печеночной и селезеночной артерии (максимальная систолическая, конечно-диастолическая и средняя скорости), а также скорости кровотока в воротной вене и диаметры селезеночной и воротной вен, рассчитывались индекс пульсации и индекс резистентности для упомянутых артерий.
В качестве референсного метода диагностики фиброза печени была использована ультразвуковая эластография (УЗЭ).
Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программного пакета Statistica 6.1.
В зависимости от характера распределения данных применялись необходимые критерии оценки достоверности различий и методы корреляционного анализа. Метод множественной регрессии был использован для вычисления уравнений, позволяющих рассчитать прогнозируемое значение плотности печени по биохимическим и инструментальным показателям. Статистическая значимость уравнения регрессии оценивалась по критерию Фишера. Нулевая гипотеза отвергалась при уровне статистической значимости p<0,05.
Результаты и их обсуждение
По результатам УЗЭ пациенты 1 группы в соответствии со стадией фиброза распределились следующим образом: F0 – 30%, F1 – 20%, F2 – 25%, F3 – 15%, F4 – 10%. Содержание альфа-2-макроглобулина в среднем в группе было нормальным: 2,77±0,56 г/л. При этом было отмечено, что значение данного маркера растет по мере увеличения эластичности печеночной ткани и достигает максимума при фиброзе F4. Причем, взаимосвязь альфа- 2-макробулина и плотности печени была статистически достоверной: r=0,57 (p=0,029). Концентрация аполипопротеина А1 в группе пациентов с АБП незначительно превышала норму и равнялась 2,28±1,58 г/л. Наблюдаемая тенденция к увеличению этого показателя параллельно с нарастанием плотности печеночной ткани находит отражение в корреляционном анализе: r=0,51 (p=0,045). Концентрация гаптоглобина в группе АБП оставалась в пределах нормы и не зависела от стадии фиброза. По данным дуплексного сканирования сосудов печени было установлено, что при стеатогепатитах алкогольной этиологии изменения гемодинамики в сосудах брюшной полости как отражение фиброзирующего процесса в печени наиболее убедительны. Так, обнаружено, что нарастание стадии фиброза сопровождается увеличением скоростных характеристик гемодинамики в селезеночной артерии при одновременном замедлении кровотока в печеночной артерии и воротной вене.
По результатам УЗЭ во 2 группе преобладали пациенты с фиброзом F0 (31%) и F4 (19%). На стадии F1, F2 и F3 приходилось, соответственно, 17%, 19% и 14% больных. Среднее содеражание альфа-2-макроглобулина в группе находилось в пределах референсных значений и составляло 2,49±0,63 г/л. Наблюдаемая тенденция к повышению его концентрации по мере увеличения плотности печени подкреплялась данными корреляционного анализа: r=0,41 (p=0,027). Аполипопротеин А1 в среднем также не выходил за рамки нормы и составлял 1,76±1,45 г/л. При этом данный показатель повышался при усилении фиброза. Корреляция этого маркера с эластичностью печеночной ткани была слабой, но статистически достоверной: r=0,37 (p=0,040). Уровень гаптоглобина не отличался от нормальных значений и не проявил взаимосвязи с фиброзом печени. Данные дуплексного сканирования сосудов оказались мало информативны в оценке фиброза печени у пациентов данной группы. При изучении характеристик гемодинамики отмечена лишь тенденция к замедлению кровотока в воротной вене. Однако ни для одного ультразвукового показателя не удалось получить статистически значимую взаимосвязь с эластичностью печеночной ткани. На основании этого можно сделать вывод, что при данном этиологическом варианте ХГ процесс фиброгенеза в печени не сопровождается выраженными изменениями гемодинамики в сосудах брюшной полости.
Итак, для каждого этиологического варианта ХГ определен ряд показателей, ассоциированных с выраженностью фиброза печени. При этом ни один из них в отдельности не обладал достаточной диагностической точностью для того, чтобы использоваться в качестве способа оценки фибропроцесса. Мы предположили, что комбинированный индекс, основанный на сочетании нескольких параметров, будет иметь более высокую диагностическую значимость. Такой индекс должен учитывать то, что сила взаимосвязи изучаемых показателей с плотностью печеночной ткани неодинакова. Чтобы учесть это обстоятельство, был использован метод множественной регрессии. Данный инструмент математической статистики позволяет рассчитать уравнение регрессии, в котором вклад каждого из показателей в итоговое значение индекса выражается специальным коэффициентом.
При расчете уравнений регрессии в качестве зависимой переменной выступала плотность печеночной ткани по данным УЗЭ, а в качестве предикторов (независимых переменных) – ассоциированные с фиброзом биохимические, ультразвуковые и антропометрические параметры. Поскольку индекс может учитывать различное число предикторов в разных сочетаниях, возникла задача определения числа возможных комбинаций. Эта задача была решена с привлечением методов комбинаторики, и в каждой из групп было рассчитано количество всевозможных комбинаций переменных.
В группе АБП с эластичностью печеночной ткани достоверно коррелировали два биохимических маркера: альфа-2-макроглобулин и аполипопротеин А1, а также три ультразвуковых параметра: МСС, ССК и КДС в селезеночной артерии. Количество разных сочетаний в данном случае равнялось 26. Из этого числа статистической достоверностью обладали 12 уравнений. При сравнении подгрупп с разными стадиями фиброза при помощи критерия Манна-Уитни выяснилось, что только индекс, учитывающий все пять параметров, способен дифференцировать стадии фиброза. Данный индекс рассчитывается по формуле:
ИФ=-39,0+15,86*А2МГ+5,16*АпоА1-0,08*МСС-1,25*КДС+0,74*ССК,
где А2МГ – альфа-2-макроглобулин (г/л); АпоА1 – аполипопротеин А1 (г/л);
МСС, КДС и ССК – максимальная систолическая, средняя и конечно-диастолическая скорости кровотока в селезеночной артерии (см/сек), соответственно.
Достоверные различия значений этого индекса выявлены при сравнении подгрупп с умеренным (F0-F2) и выраженным (F3-F4) фиброзом (p=0,042). Чувствительность и специфичность индекса в выявлении фиброза ≥F3 были невелики и составили 43% и 50%, соответственно. Его положительное прогностическое значение равнялось 75% для фибропроцесса ≥F3, что при значении индекса 11,1 и более позволяет диагностировать выраженный фиброз.
В группе НАСГ была установлена достоверная взаимосвязь выраженности фиброза печени и трех биохимических показателей: альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин А1 и АЛТ, а также массы тела. Имея четыре переменные, можно получить 11 разных комбинаций. Из 11 уравнений регрессии статистически достоверным было лишь одно:
ИФ=-7,62+5,97*А2МГ+2,08*АпоА1,
где ИФ – индекс фиброза; А2МГ – альфа-2-макроглобулин (г/л);
АпоА1 – аполипопротеин (г/л).
К сожалению, при сравнении подгрупп с различными стадиями фиброза не было получено достоверных различий по значению данного индекса. Изученные биохимические и ультразвуковые показатели не позволяют создать достаточно информативный комбинированный индекс фиброза в группе НАСГ.
Выводы
1. Для изучения фиброза печени у лиц с хроническим гепатитом алкогольного генеза диагностическую ценность имеют наряду с величиной аланиновой аминотрансферазы уровень альфа-2- макроглобулина и аполипопротеина А1. При этом особую значимость представляют показатели кровотока в печеночной и селезеночной артериях, а также воротной вене.
2. Для больных с неалкогольной жировой болезнью печени комплекс неинвазивных методик для оценки гепатофиброза имеет самую низкую диагностическую ценность, но всѐ же значимыми являются: альфа-2-макроглобулин,аполипопротеин А1, уровень аланиновой аминотрансферазы и скорость кровотока в воротной вене
3. Для оценки стадии фиброза при хронических гепатитах различного генеза, в ряде случаев можно использовать математические модели, построенные на основе комбинаций лабораторных и инструментальных маркеров фибропроцесса.
Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О.Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени// Рос.мед. вести. – 2009. – № 3. – С. 70–81.
2. Павлов А.И., Хазанов А.И. Лабораторная диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной болезнью печени // Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – № 1. – С. 44–51
3. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Ефремова Е.В., Горфинкель А.Н., Погорелова С.Г., Абрамовская Н.В. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – № 4. – C. 48–54.
4. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клин.персп. гастроэнтерол., гепатол. – 2009. – № 2. – С. 3–10.
5. Широких И.Н., Мавлитова Л.А., Хлынова О. В. Изучение взаимосвязи новых биохимических тестов с выраженностью фиброза печени у пациентов с хроническими гепатитами / Врач-аспирант. – 2014. - № 2 (63) 3. - С.59-64.
6. Duan X.Y., Zhang L., Fan J.G., Qiao L. NAFLD leads to liver cancer: do we have sufficient evidence? // Cancer Lett. – 2014. – Vol. 345. –№ 2. – P. 230-234.
7. GrigoriadiN.E., KarpuninaN.S., VasilezL.M., TuevA.V., КhlynovaO.V., KrivayaA.A.,PetrushaA.V. The Comparative Laboratory-Instrumental Analysis of PatientsHaving Cardiovascular Diseases: A New Look at Routine Tests// World Applied Sciences Journal 26 (9): 1214-1218, 2013
8. Halfon P., Munteanu M., Poynard T. FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis // Gastroenterol.Clin. Biol. – 2008. – Vol. 32. –№ 6. – Suppl. 1. – P. 22–39.
9. Stevenson M., Lloyd-Jones M., Morgan M.Y., Wong R.Non-invasive diagnostic assessment tools for the detection of liver fibrosis in patients with suspected alcohol-related liver disease: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. – 2012. – Vol. 16. – № 4. – P. 1-174.
10. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther.– 2011. – Vol.34. –№ 3.–P. 274–285.
