ТОПИРАМАТ В ЛЕЧЕНИИ ОЖИРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Топирамат был синтезирован в 1979 году исследователями BruseMarianoff и JosephGardocki во время создания новой группы антидиабетических, гипогликемических средств. Являясь дериватом фруктозы, препарат не продемонстрировал прямого влияния на уровень гликемии, однако в эксперименте на биологических моделях была выявлена его противосудорожная активность. После всесторонних клинических испытаний FDA одобрила его в качестве противоэпилептического средства.

Первые клинические испытания препарата состоялись в 1990 году, когда топирамат доказал эффективность в лечении и профилактике мигреней. В настоящее время официально топирамат применяется при парциальных или генерализованных тонико- клонических припадках в качестве монотерапии и в комбинации с другими противосудорожными средствами; дополнительной терапии при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто (у взрослых и детей); впервые диагностированной эпилепсии (у взрослых и детей старше 2 лет). Однако,топирамат оказался эффективным и по отношению к другим патологическим состояниям – алкоголизму, кокаиновой и никотиновой зависимости, болевой формы диабетической нейропатии, нарушении пищевого поведения, ожирении [2,3].

Ожирение является самым частым сопутствующим состоянием (заболеванием) с которым может столкнуться врач-эпилептолог. Чаще всего у пациентов, страдающих эпилепсией, ожирение протекает параллельно, т.е. является экзогенно- конституциональным. В основе его лежат наследственность, тип конституции пациента, а также переедание и гиподинамия. Механизм данного типа ожирения следующий: избыточное потребление пищи сопровождается частым повышением глюкозы крови и способствует развитию гиперинсулинизма. В свою очередь гиперинсулинизм стимулирует аппетит, замыкая порочный круг, и одновременно способствует активации липосинтеза.

С ожирением, как с осложнением заболевания, а точнее сказать лечения, пациент сталкивается в процессе приема противосудорожной терапии. Известно, что препаратами выбора в лечении некоторых видов эпилепсии являются соли вальпроевой кислоты:депакин, вальпроат и т.п. Являясь.средствами с широким спектром терапевтического действия они несут в себе ряд побочных эффектов среди которых ожирение. Механизмы неблагоприятного влияния на вес пациента противосудорожных средств открыт не так давно. Исследователи университета Тафтса (США, Массачусетс) обнаружили, что белок головного мозга alfa2/delta-1 облегчает функцию другого белка, известного как нейротрофический фактор мозга BDNF, который в свою очередь играет ключевую роль в снижении аппетита. Некоторые противосудорожные средства подавляют деятельность alfa2/delta-1 в гипоталамусе, что приводит к снижению уровня BDNF, растормаживанию аппетита, перееданию, развитию ожирения и даже нарушению углеводного обмена.

Для коррекции избыточного веса и/или ожирения используется ряд препаратов, которые широко используются на протяжении многих лет. Однако эффективность терапии ожирения остается низкой: в 95% случаев не удается на длительное время снизить массу тела, а большинство пациентов возвращается к исходному весу в течение года. В настоящее время интенсивно изучается возможность использования в целях снижения массы тела целого ряда лекарственных средств, уже разрешенных к медицинскому применению по другим показаниям.

В нескольких независимых исследованиях оценена безопасность и эффективность применения при ожирении нового противоэпилептического препарата топирамата, который, как оказалось, способен уменьшать потребление пищи и снижать массу тела. Проведены многоцентровые клинические испытания у пациентов с ожирением, без эпилепсии, в ходе которых доказано, что он достоверно снижает вес и уровень артериального  давления.  Препарат  был  особенно  эффективен  у  пациентов      с патологическими типами пищевого поведения: при компульсивном пищевом поведении, эмоциогенном пищевом поведении, синдроме «ночной» еды и панических атаках.

В 2003 году подведены итоги рандомизированногодвойного-слепого контролируемого исследования по эффективности топирамата у больных ожирением. В исследование вошли 1289 человек от 18-75 лет с индексом массы тела от 30кг/м2 до 50кг/м2, имеющих гипертонию и/или дислипидемию. Наряду с назначением топирамата в дозе 96, 192 и 256 мг/день, назначались мероприятия по модификации образа жизни (диета, физическая нагрузка). Исследование планировалось сроком на 2 года, однако положительные промежуточные результаты позволили сократить длительность наблюдения. За 60-ти недельный период лечения, терапия оказалась эффективной у 854 человек. Наибольшая доза препарата ассоциировалась с максимальной потерей веса, снижением артериального давления, уровнем глюкозы и с повышением чувствительности к инсулину. Из побочных эффектов наблюдались парестезии, затруднение концентрации внимания, депрессия, трудности с памятью, нервозность и психомоторное замедление. Чаще всего нежелательные реакции встречались на этапе титрации дозы. Т.к. лечение эпилепсии является пожизненным, пациент попадает в группу риска по развитию разнообразных метаболических нарушений: от ожирения и дислипидемии , до развития сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников. Поэтому основной задачей в терапии эпилепсии является устранение судорожного синдрома с минимальными метаболическими последствиями, а лучше и вообще с их устранением, при наличии таковых.

Целью нашего исследования явилось изучение влияния топирамата (Топамакс®  Janssen) на вес у пациентов страдающих эпилепсией и ожирением

 

Материал и методы

 

В исследовании приняли участие 14 человек (13 женщин и 1 мужчина , возраст от 18 до 56 лет 34,6±7,2 лет), страдающих эпилепсией и простым (конституционально- экзогенным) ожирением. Антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела – ИМТ) оценивались индивидуально.. Все пациенты имели ожирение или избыточный вес (от 78 кг до 168 кг (104±24,6)). У единственной пациентки 56 лет наблюдался сахарный диабет 2 типа ,  течении 3 лет, компенсированный приемом глибенкламида 1.75 мг*2 раза в день. У 7 человек наблюдалась артериальная гипертензия , максимальное повышение артериального давления до 160/100 мм ртст с тахикардиальным синдромом. Самыми часто назначаемыми гипотензивными средствами были бета-блокаторы.

Обследуемые лица подвергались неврологическому осмотру, нейрофизиологическим исследованиям –ЭЭГ (со стандартными пробами «открыть глаза», «закрыть глаза» , ритмическая фотостимуляция), РЭГ (с использованием пробы с нитроглицерином) и оценки ВРС.

Осмотр, опрос с целью выявления побочных эффектов лечения, запись ЭЭГ и ВРС проводились при первом визите к неврологу (фон), спустя месяц , 6 мес, год. При необходимости – чаще.

Всем пациентам назначался топирамат в стартовой дозе 50 мг. При необходимости (неудовлетворительный клинический ответ) доза препарата увеличивалась (максимально до 300 мг в сутки)

Результаты исследования. Обсуждения

 

Все пациенты, включенные в исследование, имели ожирение разной степени выраженности (рисунок 1).

У троих исследуемых значительная прибавка в весе (до 10 кг) произошла на фоне приема противосудорожной терапии – депакин или депакин в сочетании с финлепсином. Наряду с развитием ожирения, одна пациентка отметила нарушение менструального цикла на фоне приема стандартной противосудорожной терапии. Остальные 11 человек, на момент диагностики у них эпилепсии, имели длительный анамнез ожирения . Спектральные показатели   ВРС – VLF , HF и   LF характеризовались некоторой неоднородностью. Однако все же следует отметить общую тенденцию – у 7 человек отмечалось значительное снижение HF (до 1.2 ед ), при доминировании VLF (косвенная характеристика   метаболического энергодефицита. ).  Наряду с    этим отмечались нормальные или близкие к нормальным значения аппроксимированной энтропии. У 4 человек, напротив выявлено доминирование HF , при высоких значениях ApEn. У 2 человек амплитуда компонентов спектра ВРС и значения нелинейных показателей зафиксированы в нормативных пределах, в одном случае выявлено доминирование LF (барорецепторный синдром).

Во всех случаях электроэнцефалограмма характеризовалась наличием диффузных ирритативных изменений, очаговых изменений разной локализации -

С учетом клинической особенности группы была проведена смена противосудорожного средства на топирамат в начальной дозе 50 мг. Через 3-4 недели пациенты были повторно проконсультированы неврологом в Клинике. После опроса, записи ВРС и ЭЭГ проводилась коррекция (увеличение) дозы топамакса. Уже спустя 4 недели приема отмечалась значительная положительная динамика со стороны течения основного заболевания. В 7 случаях (за период наблюдения) удалось добиться полного отсутствия судорог, в прочих – сократить количества приступов.

Интерес представляет влияние топирамата на вес. К повторному осмотру только у одного человека – единственного мужчины, не изменилась (не снизилась) масса тела. У остальных исследуемых за первые 4 недели приема отмечено снижение веса в среднем на 5 кг. Данный эффект достигался влиянием на пищевые пристрастия человека , прежде всего безболезненный, зачастую неожиданный для самих пациентов, отказ от простых углеводов. Подобная позитивная динамика, безусловно, стала дополнительным стимулом на пути к нормализации веса. Единственный мужчина, оставался в своей исходной массе на протяжении года приема топамакса. Средний период приема топамакса составил 7.5 месяцев (от 4 нед до 2 лет) . Подсчитав индекс массы тела каждого пациента до и после лечения выявлена следующая тенденция (рисунок 2 )

Планомерное снижение индекса массы тела наблюдалось в среднем в течение года. Максимальная убыль от 42 до 26.9 кг/м2 выявлена у 39- летней пациентки

Положительная динамика в результатах нейрофизиологических исследований фиксировалась спустя 3 и более месяцев от начала терапии, преимущественно на средней дозе топамакса 200 мг в сутки. При анализе ЭЭГ первыми исчезали разряды эпи- активности, а дольше всего сохранялись ирритативные изменения.

Некоторые характерные изменения выявлены в записи ВРС. Какой бы ни был исходный вариант вегетативного фона, чаще всего при назначении топирамата отмечалось повышение амплитуды либо всех компонентов спектра ВРС, либо только HF. Значительный прирост амплитуды компонентов спектра ВРС, ирритативные изменения по ЭЭГ дают нам право предполагать наличие надсегментарных механизмов формирования гиперадаптивного состояние в ответ на медикаментозную стимуляцию.

Если не считать, снижение массы тела побочным эффектом терапии , в группе исследуемых лиц нами не было отмечено каких либо нежелательных реакций. В целом можно сказать, что применение топамакса в данном случае оказалось достаточно комфортным и безопасным для пациента.

Препарат продемонстрировал свою эффективность и в устранении судорожного синдрома. Эффективность его была как при первом назначении антиконвульсанта, так и при смене прежнего  препарата на топамакс

Причины, по которым топирамат снижает вес, остаются не совсем ясными. Рассматриваются несколько теорий. Потеря вкусовых ощущений, связанная со снижением количества слюны. У некоторых больных изменение вкуса становятся столь значимыми, что они лишают себя гастрономического удовольствия, что приводит к снижению веса. С другой стороны, рассматривается снижение продукции кортизола. Функциональныйгиперкортицизм, который появляется при ожирении, приводит к гиперинсулинизму, что в свою очередь приводит к повышению аппетита [4] .

По результатам нашего исследования , опираясь на клинические данные и данные нейрофизиологического анализа, вероятнее всего, устранение признаков энергодефицита ( нормализация синтеза макроэргов - АТФ), что выявлено при анализе вариабельности ритма сердца, приводит к повышению темпов метаболизма , в т.ч. и в жировой ткани, вследствие чего наблюдается липолиз, сокращения объема жировых депо, и как результат, снижение веса.

Несмотря на то, что топирамат не считается препаратом первого выбора для больных страдающих ожирением, при определенных клинических ситуациях его назначение является оправданным. Полученные данные нашего исследования позволяют рекомендовать топирамат пациентам с ожирением и эпилепсией.

Выводы

 

Топамакс противосудорожный препарат, с  хорошим профилем безопасности, целесообразность использования которого возрастает при сочетании ожирения и эпилепсии

Механизм влияния топирамата на вес требует дальнейшего изучения.

 

 

Список литературы

 

 

1.      Рунихин А. Ю. Современные подходы к лечению ожирения //Лечащий врач. –2006. – №. 2. – С. 20-23. 

2.      McGuire MT, Wing RR, Klem ML, Hill JO. Behavioral strategies of individuals who have maintained long-term weight losses. ObesRes 1999;7:334-41

3.      Shapira NA, Goldsmith TD, McErloy SL. Treatment of binge-eating disorder with topiramate: a clinical case series. J Clin Psychiatry 2000;61:368-72.

4.      http://www.livestrong.com/article/243755-how-does-topamax-help-weight-loss/