18 ноября 2017г.
Ревматоидный артрит (РА) — одно из самых тяжелых хронических заболеваний. Развитие устойчивого воспаления синовиальной оболочки с последующим разрушением суставного хряща и головок костей, поражение периартикулярных тканей с развитием стойких деформаций, поражение внутренних органов и систем, осложнения активного воспаления (атеросклероз, амилоидоз) приводят к быстрой инвалидизации больных и уменьшению продолжительности жизни [3,6]. Выбор тактики лечения больных с РА на сегодняшний день связан с концепцией «Лечение до достижения цели», что обуславливает как можно более раннюю и достаточно агрессивную терапию [7]. Основой для лечения больных с РА являются синтетические болезнь-модифицирующие препараты, лечение которыми следует начинать сразу при установлении диагноза и проводить под тщательным контролем переносимости и эффективности препарата, что позволит достичь желаемой цели – ремиссии при раннем РА или минимальной активности при длительно текущей болезни [1]. Метотрексат (МТ) в комплексной терапии РА остается препаратом первого ряда – «золотым стандартом» – из-за возможности применять его при любой степени активности и стадии болезни, хорошей длительной переносимости, простого дозирования, относительно несложного мониторирования, удобной кратности использования [2].
Для всех групп препаратов, применяемых в лечении РА, в отличие от лекарственных средств, используемых в других областях внутренней медицины, общим является возникновение выраженных побочных эффектов, которые могут приводить к серьезным осложнениям, подчас угрожающих жизни пациентов, что обосновывает необходимость изучения факторов, влияющих на их возникновение.
Целью исследования явилось изучение спектра нежелательных явлений (НЯ) у больных РА, принимающих МТ и возможность прогнозирования их возникновения.
Материалы и методы. Обследовано 57 больных РА (78,95% женщин и 21,05% мужчин), находящихся на стационарном лечении в ревматологическом отделения ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко», диагноз РА верифицировался на основании классификационных критериев РА ACR/EULAR 2010 г. [4,5]. Средний возраст пациентов составил 50,94±2.16 года, средняя продолжительность заболевания - 7,84±3,92 лет. В качестве базового метода градации активности применялся интегральный показатель активности РА - индекс DAS28 (Disease Activiti Score) на основании исследования 28 суставов. Степени активности РА определялись по следующим градациям DAS28: низкая – при DAS28 от 2,6 до 3,2; средняя – при DAS28 от 3,2 до 5,1; высокая – более 5,1 [8]. 1-я степень активности РА регистрировалась у 35,09% больных, 2-я – у 61,4% и 3-я – у 3,51%. В качестве базисной болезнь-модифицирующей терапии назначался МТ в дозировках 10-20 мг/неделю в сочетании с фолиевой кислотой 5 мг/неделю. НЯ были сгруппированы в соответствии с выявленными патологическими симптомами со стороны различных органов и систем. Был проведен анализ возникновения НЯ в зависимости от серопозитивности РА по ревматоидному фактору и антителам к цитруллинизированному циклическому полипептиду, степени активности заболевания, дозы, длительности и пути введения МТХ, курения и сопутствующей терапией глюкокортикоидами (ГК). Полученные данные были обработаны в Microsoft Office Excel 2007, Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение. Проведенный анализ полученных данных показал следующее. Активные жалобы на возникновение НЯ предъявляли 56,14% пациентов, однако при детальном расспросе процент пациентов, предъявляющих жалобы, возрастал до 89,47%. Среди выявленных НЯ превалировала астено-вегетативная симптоматика (56,14%) в виде наличия слабости, быстрой утомляемости, периодических сердцебиений, не связанных с физической нагрузкой и головных болей тупого характера, не связанных с повышением артериального давления, сменой метеоусловий и т.д. Жалобы со стороны кожи и ее дериватов (54,38%) были преимущественно представлены выпадением волос вплоть до алопеции, появлением эритематозной сыпи, зудом кожных покровов. Симптоматика НЯ, представляющая вовлечение в процесс ЖКТ (49,12%), характеризовалась наличием стоматита, боли в области живота, потерей или снижением аппетита, тошнотой и рвотой (особенно в первые 24-48 часов после начала лечения), диспепсией и послаблением стула вплоть до диареи. У 2 пациентов (3,51%) наличие НЯ со стороны ЖКТ потребовало отмены МТ. Реже отмечалась симптоматика со стороны мочеполовой (14,03%), дыхательной (8,77%) и сердечно-сосудистой (8,77%) систем. Среди отклонений в лабораторных показателях превалировало повышение уровня аминотрансфераз, которое выявлялось у 19,3% пациентов, причем частота отклонений от нормативных показателей была достоверно выше у пациентов с пероральным приемом МТХ (p<0,05) по сравнению с парентеральным путем введения. Лишь в 5,26% случаев уровень аминотрансфераз превышал трехкратный нормативный показатель, что в 3,51% случаев потребовало отмены препарата. В 66,67% случаев отмечалось анемия, чаще легкой степени тяжести, в 19,30% регистрировалась транзиторная лейкопения и в 15,79% тромбоцитопения. Патологическая симптоматика со стороны 2-х и более органов и систем регистрировалась в 77,19% случаев. Не было выявлено достоверных корреляционных связей между НЯ и возрастом пациентов, степенью активности и серопозитивностью заболевания. Отмечена прямая корреляционная связь (r=0.57) между дозой принимаемого МТ и возникновением НЯ. В целом, при парентеральном применении МТ частота возникновения НЯ была ниже, чем в группе пациентов с пероральным приемом (p<0,05). Дополнительный прием ГК не оказывал статистически значимого влияния на развитие НЯ (р=0,663), что, вероятно, связано с одновременным профилактическим назначением ингибиторов протонной помпы данной категории пациентов. При сравнении показателей курящих и некурящих пациентов статистически значимых различий в спектре НЯ не выявлялось (p>0,05). Однако в группе курящих пациентов НЯ в среднем отмечены со стороны 3-х и более органов и систем организма, в то время как в группе некурящих – со стороны 2-х.
Выводы. Прием МТ вызывал развитие НЯ в той или иной степени у 89% пациентов, что в 7% случаев повлекло отмену препарата. Выявлена зависимость возникновения НЯ от дозы МТ и пути его введения. Возраст пациентов, степень активности РА, серопозитивность, курение и прием ГК не оказывали значимого влияния на возникновение НЯ. Таким образом, внедрение методов раннего выявления НЯ при назначении МТ и использование парентеральных форм МТ позволит предупредить тяжелые последствия терапии, улучшить качество жизни пациентов, а в последующем подойти к их индивидуализированному лечению.
Список литературы
1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит: диагностика, лечение. Врач. 2012;5:6-9.
2. Насонов Е.Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. –М., 2005; с. 196.
3. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред. В.А. Насоновой и Е.Л. Насонова. М., Литтера, 2003;506 с.
4. Annals of the Rheumatic Diseases (2010;69:1580–8 http://ard.bmj.com/content/69/9/1580.full). 5. EULAR. Ann Rheum Dis. 2014;73:492–509.
6. Riise T., Jacobsen B.K., Gran J.T et al. Total mortality is increased in heumatoid arthritis. A 17-year prospective study. Clin Rheum 2002;20:123—7.
7. Smolen J. S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update // Ann Rheum Dis. 2013; 0: 1–18.
8. Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: American College of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical Practice / http://www.rheumatology.org
