28 марта 2016г.
В национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика » четвертого пересмотра (2012 г.) приведено следующее определение: «Бронхиальная астма у детей — заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, с участием целого ряда клеток, в том числе эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов. Это сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей, приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима».
Такое определение ориентирует врачей только на аллергический вариант патогенеза заболевания, что, по нашему мнению, неоправданно исключает другие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития приступов затрудненного дыхания (удушья). Хотя у подавляющего большинства детей хроническое аллергическое воспаление бронхов сопровождается указанными в приведенном определении признаками, однако оно не объясняет отсутствие клинических проявлений бронхоконстрикции у детей с эозинофильным бронхитом или просто при наличии хронического воспалительного процесса в бронхах.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что бронхиальная астма (БА) - гетерогенное и генетически сложное заболевание (установлено более 100 генов причастных к развитию заболевания), и, что существует множество механизмов реализации патологического процесса [1,2]. Гетерогенность заболевания подтверждается многообразием фенотипов БА [3]. Углубленные исследования роли Th2 лимфоцитов в персистировании воспалительного процесса в дыхательных путях привели к пониманию молекулярных основ ассоциации гиперреактивности респираторного тракта, атопии и эозинофильного воспаления при БА. Однако в ряде случаев отсутствует корреляция эозинофильного воспаления и бронхиальной гипереактивности (БГР) [4]. Более того, популяционные исследования показывают, что атопия и БГР не конкордантны [5]. В пользу этого свидетельствует очень слабый эффект от применения иммуносупрессивных препаратов при атопической БА.
Иммуносупрессивная терапия, проводимая в связи с трансплантацией органов у детей и подростков, не предупреждает развитие атопии и астмы [6].
В международном согласительном документе по проблеме БА у детей (ICON) 2012г [7] заболевание определяется, как хроническое воспалительное расстройство с вариабельной обструкцией дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью, при котором имеются рецидивирующие эпизоды свистящего дыхания, кашель, одышка и чувство стеснения в груди.
В подавляющем большинстве отечественных публикаций и в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» четвертого пересмотра (2012 г.) подчеркивается, что хроническое воспаление сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей. Сопровождается бронхиальной гиперреактивностью или сочетается? Ведь при отсутствии гиперреактивности бронхов нет бронхоконстрикции у лиц с эозинофильным или иной природы хроническим бронхитом. При этом эозинофильное воспалание в большинстве исследований считается одним из фундаментальных признаков БА. По данным Brightling CE, Bradding P, Symon FA et al. [8] БА и эозинофильный бронхит характеризуются одинаковыми воспалительными инфильтратами подслизистого слоя нижних дыхательных путей. Различия сводятся лишь к тому, что при эозинофильном бронхите отсутствует вариабельная бронхообструкция и гиперреактивность бронхов. Длительное (14-летние) наблюдение van den Nieuwenhof L. c соавт. [9] ,позволили прийти к выводу, что хотя гиперреактивность бронхов является патогономоничным признаком бронхиальной астмы, выявление ее у асимптоматических пациентов не означает увеличения риска развития БА. По их мнению, и наличие аллергии не представляется фактором риска развития астмы. Известно [10], что бессимптомная БГР выявляется у 28-61% детей с аллергическим ринитом и у 30-81% детей[11], страдающих атопическим дерматитом. Следовательно, сама по себе гиперреактивность, и гиперреактивность бронхов у детей с аллергическими заболеваниями не являются безусловным предиктором развития БА. Развитие заболевания у таких детей наблюдается лишь в 14-58% случаев [12, 13].
Гиперреактивность бронхов у больных БА связывают с хромосомой 5q31-q33, и эта связь подтверждена в популяционных исследованиях во многих странах [14-18].
Участок хромосомы 5q31-q33 содержит большое количество генов кандидатов для аллергии и астмы, таких как интерлейкин-13,9, 4, CD14,IRF-1,GM-CSF,TIM-1, b2-адренорецептор и определяет предрасположенность к астме [19]. На этом участке выявлен новый ген определяющий БГР, как у взрослых, так и у детей – прокадгерин- 1 (PCDH1). Показано, что PCDH1 mRNA и экспрессия этого белка эпителиальными клетками дыхательных путей обеспечивают первую линию защиты от ингаляционных аллергенов и известных токсических субстанций, вносящих свой вклад в развитие БА [20]. Это одно из первых исследований генспецифической предрасположенности к БГР – важной черты бронхообструктивного синдрома.
Подтверждая положение, что БГР нарастает при воспалительном процессе в бронхах, Bouzigon E. с соавт. [21] подчеркивают, что ее главный компонент обусловлен наследственностью. Об этом свидетельствует отсутствие отчетливой корреляции интенсивности воспаления в дыхательных путях и бронхиальной гиперреактивности, и эта закономерность означает, что эти процессы обусловлены различными механизмами [22]. Более того, при отсутствии БГР у пациентов с аллергическим ринитом выявляются морфологические изменения в дыхательных путях и цитокиновый профиль сходные с таковыми при БА, но симптомы астмы отсутствуют [23].
В свете изложенного выше, на наш взгляд, определение БА (отечественная программа 2012г., ICON, GINA) следует дополнить указанием на генетическую предрасположенность.
Помимо генетической детерминированности БГР обязательным компонентом развития заболевания (БА) является хронический воспалительный процесс в дыхательных путях, который характеризуется многообразием молекулярных механизмов[24]. У большинства больных бронхиальной астмой выявляется Th-2 опосредованный тип воспаления с усилением экспрессии кластера генов IL4, однако переоценка этого механизма привела к упрощенному взгляду, что астма – это заболевание, обусловленное лишь экспозицией к аллергенам[25].Стратегия профилактики БА путем создания гипоаллергенной среды не привела к предотвращению естественного течения заболевания[26]. Это свидетельствует о гетерогенности механизмов воспаления дыхательных путей при БА.
Развитие воспалительного процесса в респираторном тракте и последующей бронхоконстрикции может быть обусловлено дисбалансом про - и антиоксидантной системы [27]. Показано, что оксидативный стресс активирует транскрипционные факторы (NF-κB и AP-1- активирующий протеин 1) и сигнальные пути, которые обусловливают в итоге экспрессию ряда провоспалительных генов [28]. Оксидативный стресс генерирует медиаторы воспаления, которые стимулируют сокращение гладкой мускулатуры бронхов, их гиперреактивность, гиперсекрецию слизи, десквамацию эпителия и сосудистую экссудацию [29].
В последние годы появились работы, указывающие на роль дисфункции врожденного и адаптивного иммунитета в развитии БА у детей, и эта дисфункция также связана с определенными генетическими детерминантами[30]. Помимо Th2 лимфоцитов, в развитии выраженного воспаления в дыхательных путях участвуют Th1 лимфоциты, секретирующие IFN-γ [31] . Важную роль в патофизиологии БА играет отдельная линия T лимфоцитов (Th17), продуцирующих IL-17A. По мнению Uller L. с соавт. [32], Th17 лимфоциты способствуют привлечению нейтрофилов в очаг воспаления и рассматриваются как один из факторов развития нейтрофильного фенотипа БА.
Существенный вклад в развитие воспалительного процесса в дыхательных путях вносит и дисфункции эпителия бронхов. Ряд исследований показали, что при астме имеются структурные и функциональные дефекты эпителия нижних дыхательных путей, определяющих неадекватный ответ на вдыхаемые субстанции окружающей среды, что ведет к усилению сигнальных взаимоотношений между эпителием, подлежащими структурами [эпителиально – мезенхимальной трофической единицей (EMTU)] и иммунными клетками[25]. Установлено, что эпителиальные клетки бронхов способны секретировать тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Уровень тимического стромального лимфопоэтина увеличивается в ответ на активацию вирусами Toll- подобных рецепторов эпителия бронхов, что сопровождается снижением продукции IFNβ . Увеличение тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) стимулирует дифференцировку Т – лимфоцитов в сторону Th2 путем усиления влияния ко-стимулирующих молекул OX40(CD134) на смежные дендритные клетки[33]. Эндогенные механизмы такого пути индукции вирусами Th2 иммуного ответа пока не выяснены. Очевидно требуется дальнейшее углубленное изучение клеточно-молекулярных, генетических детерминант, определяющих эндотипы астмы [1].
Приступ бронхиальной астмы у детей, в отличие от приступа у взрослых, ассоциируется со своими собственными уникальными генами. Риск развития свистящего дыхания и последующего удушья из-за повреждения дыхательного эпителия вероятно генетически детерминирован. Эта концепция поддерживается недавно выявленными вариантами генов, ассоциированными с ранним приступом БА, сниженной функцией легких и нарастающей тяжестью заболевания [34].
Изучение патогенетических механизмов путем комплексного определения множества биомаркеров (цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул, участвующих в реализации воспаления и т. д.) в мокроте, сыворотке крови, бронхо - альвеолярном лаваже, в биоптатах слизистой бронхов, в моноцитах крови и их связи с эндотипами, может привести к пониманию того, что некоторые кластеры пациентов, на данный момент группирующиеся на основе их симптомов в рамках синдрома астмы, могут не иметь никакого отношения к астме[35]. Это особенно важно при верификации диагноза БА у детей раннего и дошкольного возрастов, у которых респираторно-вирусные заболевания часто сопровождаются свистящими хрипами.
Клинические исследования роли вирусов в развитии БА у детей раннего возраста фокусировались главным образом на рино-синцитиальных вирусах (RSV), которые в этом возрасте являются основной причиной тяжелых респираторных заболеваний и часто ассоциируются с наличием свистящего характера хрипов вплоть до подросткового возраста[36,37].
В последние годы обсуждается значение риновирусов, как основного респираторного патогена, который также ассоциируется с астмой[38]. Тем не менее, несмотря на отчетливую ассоциацию вирусной инфекции с развитием БА, не установлено является ли вирусная инфекция причиной астмы per se или же следует предполагать просто восприимчивость этих детей к вирусной инфекции и астме[39]. До настоящего времени не установлено биологических механизмов развития БА, лежащих в основе взаимодействия вирусной инфекции и сенсибилизации [40]. Известно, что сама по себе атопия определяет предрасположенность к более тяжелым проявлениям вирусной инфекции, ассоциирующейся с хрипами свистящего характера[41]. По мнению Thomsen
S.F. с соавторами [42] тяжелое течение бронхиолита является лишь ранним индикатором генетической предрасположенности к астме, а не астма является следствием предшествующего RSV бронхиолита.
Большинство исследователей отмечают, что свистящее дыхание, обусловленное вирусной инфекцией, и возникающее в раннем возрасте, персистирует в дошкольном возрасте вплоть до совершеннолетия. При этом подчеркивается, что персистирующему свистящему дыханию чаще всего сопутствует атопия, и оно может сопровождаться утолщением базальной мембраны и признаками эозинофильного воспаления в возрасте 1-3 лет [43] и даже на первом году жизни [44]. Тем не менее, несмотря на наличие морфологических изменений в дыхательных путях, по данным исследователей [German Multicentre Allergy Study (MAS)] свистящее дыхание у детей раннего возраста при отсутствии сенсибилизации безвариабельно проходит, и функция легких нормализуется к 13-летнему возрасту [45]. По данным этих исследователей наличие сенсибилизации, особенно в течение первых 3 лет жизни, ассоциируется с более высоким риском нарушения функции легких и нарастающей гипереактивностью воздухоносных путей. В ряде работ подчеркивается, что, при наличии свистящих хрипов у детей, в биоптатах дыхательных путей морфологические изменения у атопиков и неатопиков практически неразличимы [46].
Различные фенотипы свистящего дыхания в различные возрастные периоды детства, рассматриваются с позиции прогноза развития БА. Группа исследователей ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проанализировав более 6000 детей с рождения до 7 лет (7-кратное обследование) выделила 6 фенотипов свистящего дыхания: отсутствующие/редко возникающие, транзиторные ранние, продолжительные ранние, среднесрочные, поздно возникающие и персистирующие. По их данным появление свистящего дыхания после 18– месячного возраста больше всего ассоциируется с атопией и бронхиальной реактивностью[47]. Сходные результаты получены исследовательской группой SLAM (Sibilancias de Lactante y Asma de Mayor). По их данным транзиторные и персистирующие свистящие хрипы у младенцев не различаются по времени их возникновения на первом году жизни, что затрудняет прогнозирование риска БА. С возрастом наиболее часто наблюдается фенотип поздно возникающего свистящего дыхания и этот фенотип определяет риск персистирующей аллергической БА[48].
На основании фенотипов свистящего дыхания у детей различных возрастных групп предложено ряд индексов прогноза БА у детей дошкольного возраста [ Asthma Predictive Index (API) ]. Следует подчеркнуть, что большинство индексов связывают развитие заболевания с атопией (аллергией) [49,50]. Некоторые исследователи критически оценивают значимость индексов API. По мнению Bush А., индексы прогноза астмы у детей раннего и дошкольного возрастов в целом дают хороший отрицательный прогноз, а положительный прогноз автор ставит под сомнение, так как они ориентированы, главным образом, на аллергический (атопический ) генез заболевания [51].
Из приведенных выше работ по проблеме эпизодов свистящего дыхания у детей раннего и дошкольного возрастов отчетливо просматривается, что они (эпизоды) определяют лишь риск развития БА и этот риск имеет вариабельную экспрессию. Да, безусловно, свистящее дыхание у детей раннего возраста, имеющих неблагоприятную наследственность по аллергии – наиболее валидный показатель. Но имеются работы, показывающие гетерогенность астмо - подобных симптомов и даже различные кластеры атопии, отношение которых к развитию астмы различное[52]. Авторы, используя математическую модель анализа кластеров атопии, пришли к выводу, что у детей только поливалентная атопия, подтвержденная определением специфических IgE, определяет развитие астмы к 8-летнему возрасту.
Сегодня не отрицается, что у части детей БА развивается и без аллергической сенсибилизации. Отсутствие таковой не оставляет практическому врачу иного выбора, как диагностировать вирус индуцированную астму, определение которой имеется в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» четвертого пересмотра (2012 г.). По нашему мнению, это привело к необоснованному росту количества больных БА среди дошкольников, что искажает статистику заболеваемости и нередко приводит к необоснованному назначению базисной терапии, включая ингаляционные ГКС. Применение последних не приводит к снижению частоты персистирования свистящих хрипов у дошкольников[53]. Имеются исследования, которые убедительно показывают, что у детей с высоким риском развития БА ИГКС (назначались в течение 2 лет) снижают частоту симптомов и улучшают функцию легких по сравнению с группой плацебо, но через год после отмены ИГКС симптомы и функция легких были одинаковыми. Другими словами, ИГКС не модифицировали естественное течение заболевания [54].
Многофакторность причин свистящего дыхания среди детей дошкольного возраста и гетерогенность детской астмы, увеличивающееся число разнообразных факторов (генетический полиморфизм, факторы окружающей среды, социально – экономические, гендерные и др.) серьезно затрудняют у них верификацию диагноза БА [55].
В 2013 году группа экспертов американского торакального общества опубликовала практическое руководство по проблеме астмы физического напряжения (exercise-induced asthma). В руководстве подчеркивается, что вызванное физическими упражнениями затруднение дыхания, обусловленное сужением бронхов, может иметь место как у больных БА, так и у лиц, у которых нет и не было астматического анамнеза. Эксперты рекомендовали для практического применения термин «еxercise-induced bronchoconstriction»- бронхоконстрикция индуцированная физическим напряжением, вместо термина «exercise-induced asthma» (астма физического напряжения) [55]. Обосновывая термин «еxercise-induced bronchoconstriction», один из авторов (Parsons J. P.) сказал следующее: отказ от термина «астма физического напряжения» (exercise-induced asthma) обусловлен несколькими причинами:
а) значительный процент пациентов не имеют фенотипа хронической астмы, но они испытывают бронхоконстрикцию при физических нагрузках. Так что говорить, что они имеют какую-то форму БА - означает присваивать им некорректный ярлык. В популяции лишь 10%-15% испытывают затруднение дыхания во время физических упражнений и эти затруднения не являются признаком хронической астмы.
б) неправильно говорить, что физические упражнения вызывают астму. Астма сложное воспалительное заболевание дыхательных путей, и физические упражнения являются лишь одним из потенциальных триггеров, который может вызвать развитие симптомов астмы, но это сама по себе не реальная причина заболевания.
Аналогично позиции экспертов американского торакального общества в отношении астмы физического напряжения, по нашему мнению, детей раннего и дошкольного возрастов, имеющих эпизоды свистящего дыхания, которые трудно, а порой невозможно, однозначно трактовать, как БА, следует расценивать, как имеющих «вирус-индуцированную бронхоконстрикцию». Тем более, что большинство европейских и американских исследователей в своих работах используют термин «wheezing» и его различные фенотипы расценивают лишь как фактор риска развития «сhronic asthma».
В пользу нашей позиции свидетельствуют данные Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H. с соавторами[56]. Они показали, что симптомы одышки и свистящего дыхания встречаются в среднем у 33% детей до 3-летнего возраста и у 50% - до 6 лет. Эти эпизоды свистящего дыхания у дошкольников чаще ассоциируются с вирусными инфекциями респираторного тракта. У большинства этих детей к шести годам эпизоды свистящего дыхания проходят. И только у одного! из трех детей дошкольного возраста с продолжающимися эпизодами свистящего дыхания после 6 лет диагностируется астма. Такие же результаты получены и другими исследователями[57].
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что различные фенотипы свистящего дыхания у детей дошкольного возраста и существующие индексы [Asthma Predictive Index (API) ] определяют лишь риск развития БА, а его реализация определяется множеством эндогенных и экзогенных факторов, выявление которых представляет сложную для клинициста задачу. Отсутствие надежных генетических, клеточно-молекулярных маркеров реализации риска и явилось основанием вместо «вирус индуцированная астма» предложить использовать диагноз «вирус - индуцированная бронхоконстрикция».
Список литературы
1. Anderson G. P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. The Lancet. 2008; 372: 1107–19
2. Anderson H.R., Gupta R., Strachan D.P., Limb E.S. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to 2004. Thorax.2007; 62: 85–90.
3. Bonini S, Rasi G, Torre A, D’Amato M, Matricardi PM. The heterogeneity of allergic phenotypes: genetic and environmental interactions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001; 87(suppl 3):48-51.
4. Alvarez M.J., Olaguibel J.M., Garcia B.E., Tabar A.I., Urbiola E. Comparison of allergen-induced changes in bronchial hyperresponsiveness and airway infl ammation between mildly allergic asthma patients and allergic rhinitis patients. Allergy. 2000; 55: 531–39.
5. Woolcock A.J., Peat J. What is the relationship between airway hyperresponsiveness and atopy? Am. J. Respir.Crit. Care Med. 2000; 161: 215–217.
6. Dehlink E., Gruber S., Eiwegger T., Gruber D., Müller T., Huber W.D., Klepetko W., Rumpold H., Urbanek R., Szépfalusi Z. Immunosuppressive therapy does not prevent the occurrence of Immunoglobulin E-mediated allergies in children and adolescents with organ transplants. Pediatrics. 2006; 118(3):764-70.
7. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy, 2012; 67:976-997.
8. Brightling C.E., Bradding P., Symon F.A., Holgate S.T., Wardlaw A.J., Pavord I. D. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1699–705.
9. van den Nieuwenhof L., Schermer T., Heijdra Y., Bottema B., Akkermans R., Folgering H., van Weel C. Are asymptomatic airway hyperresponsiveness and allergy risk factors for asthma? A longitudinal study. Eur. Respir. J. 2008; 32: 70-76.
10. Choi S.H., Yoo Y., Yu J., Rhee C.S., Min Y.G., Koh Y.Y. Bronchial hyperresponsiveness in young children with allergic rhinitis and its risk factors. Allergy 2007; 62: 1051-1056.
11. Miyabayashi Y. Bronchial hyper-responsiveness in atopic dermatitis. Acta Paediatr. Jpn. 1997; 39: 205-209.
12. Laprise C., Boulet L.P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three-year follow-up. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 403-9.
13. Rasmussen F., Taylor D.R., Flannery E.M., Cowan J.O., Greene J.M., Herbison G.P., Sears M.R. Outcome in adulthood of asymptomatic airway hyperresponsiveness in childhood: a longitudinal population study. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34:164–171.
14. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T., Takeda K., Maki T., Miyamoto T., Kawashima T., Kobayashi K., Hamaguchi H. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997 ; 156:1390–1393.
15. Shek LP, Tay AH, Chew FT, Goh DL, Lee BW. Genetic susceptibility to asthma and atopy among Chinese in Singapore–linkage to markers on chromosome 5q31–33. Allergy 2001; 56:749–753
16. Holloway, J.W., Lonjou, C., Beghe, B., Peng, Q., Gaunt, T.R., Gomes, I., Hall, I.P., Dewar, J.C., Wilkinson, J., Thomas, N.S., Holgate, S.T., Morton N.E. Linkage analysis of the 5q31-33 candidate region for asthma in 240 UK families. Genes and Immunity. 2001; 2, (1), 20-24.
17. Haagerup A, Bjerke T, Schiotz PO, Binderup HG, Dahl R, Kruse TA. Asthma and atopy – a total genome scan for susceptibility genes. Allergy. 2002; 57: 680–686.
18. Walley A.J., Wiltshire S., Ellis C.M., Cookson W.O. Linkage and allelic association of chromosome 5 cytokine cluster genetic markers with atopy and asthma associated traits. Genomics. 2001; 72:15–20.
19. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery. Genes Immun.2006; 7:
95–100.
20. Koppelman G. H., Meyers D. A., Howard T. D., Zheng S. L., Hawkins G. A., Ampleford E. J., Xu J., Koning H., Bruinenberg M., Nolte I. M., van Diemen C. C., Boezen H. M., Timens W., Whittaker P. A., Stine O. C., Barton S. J., Holloway J. W., Holgate S. T., Graves P. E., Martinez F. D., van Oosterhout A. J., Bleecker E. R., Postma D. S. Identification of PCDH1 as a Novel Susceptibility Gene for Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; Vo l , 180: 929–935.
21. Bouzigon E., Forabosco P., Koppelman G. H., W. Cookson W.,M-H. Dizier M-H., Duffy D.L., Evans D. M., Ferreira M. A.R., Kere J., Laitinen T.,Malerba G., Meyers D. A., Moffatt M., Martin N. G., Ng M. Y.,Pignatti P. F., Wjst M., Kauffmann F., Demenais F., Lewis C.M. Meta-analysis of 20 genome-wide linkage studies evidenced new regions linked to asthma and atopy. European Journal of Human Genetics. 2010; 18: 700–706.
22. Wagers S.S., Haverkamp H.C., Bates J.H., Norton R.J., Thompson‐Figueroa J.A., Sullivan M.J., Irvin C.G. Intrinsic and antigen-induced airway hyperresponsiveness are the result of diverse physiological mechanisms. J. Appl. Physiol. 2007; 102: 221–30.
23. Lopuhaa C.E., Out T.A., Jansen H.M., Aalberse R.C., van der Zee J.S. Allergen-induced bronchial inflammation in house dust mite-allergic patients with or without asthma. Clin. Exp. Allergy. 2002; 320: 1720–27
24. HOLGATE S. T., ARSHAD H. S., ROBERTS G. C., HOWARTH P. H., THURNER P., DAVIES D. E. A new
look at the pathogenesis of asthma. Clinical Science 2010; 118: 439–450.
25. Holgate S., Bisgaard H., Bjermer L., Haahtela T., Haughney J., Horne R., McIvor A., Palkonen S., Price D. B., Thomas M., Valovirta E., Wahn U. The Brussels Declaration: the need for change in asthma management. Eur. Respir. J. 2008; 32: 1433–1442.
26. Owayed A., Dhaunsi G.S., Al-Mukhaizeem F. Nitric oxide-mediated activation of NADPH oxidase by salbutamol during acute asthma in children. Cell Biochemistry and Function. 2008; 26: 603-608.
27. Chung, K.F., Marwick, J.A. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010; 1203, 85-91.
28. Wood, L.G., Gibson, P.G., Garg, M.L. Biomarkers of lipid peroxidation, airway inflammation and asthma.
European Respiratory Journal. 2003; 21: 177-186.
29. Holtzman M. J. Asthma as a chronic disease of the innate and adaptive immune systems responding to viruses and allergens. J. Clin. Invest. 2012; 122 (8):2741–2748.
30. Truyen E, Coteur L, Dilissen E, Overbergh L, Dupont LJ, Ceuppens JL, et al.: Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006, 61:202-208.
31. Kolls J.K., Lindén A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004, 21:467-476.
32. Uller L., Leino M., Bedke N., Sammut D., Green, B., Lau, L., Howarth, P.H., Holgate S.T., Davies D.E. Double- stranded RNA induces disproportionate expression of thymic stromal lymphopoietin versus interferon-beta in bronchial epithelial cells from donors with asthma. Thorax, 2010; 65 (7): 626-632.
33. 33. Forno E.,Lasky-Su J.,Himes B.,Howrylak J.,Ramsey C.,Brehm J., Klanderman B., Ziniti J., Melén E., Pershagen G., Wickman M., F. Martinez F., Mauger D., Sorkness C., Tantisira K., Raby B.A., Weiss S. T., Celedón J. C. Genome-wide association study of the age of onset of childhood asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012; Vol.130, Issue 1: 83-90.
34. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J. C. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy 2012; 67: 835– 846 .
35. Thomsen S.F., van der Sluis S., Stensballe L.G., Posthuma D., Skytthe A., Kyvik K.O., Duffy D.L., Backer V., Bisgaard H. Exploring the association between severe respiratory syncytal virus infection and asthma: a registry- based twin study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 179(12):1091–1097.
36. Sigurs N., Aljassim F., Kjellman B., Robinson P.D., Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010; 65(12):1045– 1052.
37. Jackson D.J., Evans M.D., Gangnon R.E., Tisler C.J., Pappas T.E., Lee W.M., Gern J.E., Lemanske R.F.Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185(3):281–285.
38. Stein RT, Martinez FD. Respiratory syncytial virus and asthma: still no final answer. Thorax. 2010; 65(12):1033– 1034.
39. Fernando D. Martinez, M.D. New Insights into the Natural History of Asthma: Primary Prevention on the Horizon.J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(5): 939–945.
40. Carroll K.N., Gebretsadik T., Minton P., Woodward K., Liu Z., Miller E.K., Williams J.V., Dupont W.D., Hartert T.V. Influence of maternal asthma on the cause and severity of infant acute respiratory tract infections. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(5):1236–1242.
41. Thomsen S.F., van der Sluis S., Stensballe L.G., Posthuma D., Skytthe A., Kyvik K.O., Duffy D.L., Backer V., Bisgaard H. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry- based twin study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 13(12):1091–1097.
42. Saglani S., Payne D.N., Zhu J., Wang Z., Nicholson A.G., Bush A., Jeffery P.K. Early detection of airway wall remodeling and eosinophilic inflammation in preschool wheezers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176:858– 64.
43. Saglani S., Malmstrom K., Pelkonen A.S., Malmberg L.P., Lindahl H., Kajosaari M., Turpeinen M. Rogers A.V., Payne D.N., Bush A., Haahtela T., Makela M.J., Jeffery P.K. Airway remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171:722–7.
44. Illi S., von Mutius E., Lau S., Niggemann B., Grüber C., U. Wahn U., Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Тhe Lancet, 2006; Volume 368, Issue 9537: 763 – 770.
45. Turato G., Barbato A., Baraldo S., Zanin M.E., Bazzan E., Lokar-Oliani K., Calabrese F., Panizzolo C., Snijders
D., Maestrelli P., Zuin R., Fabbri L.M., Saetta M. Non-atopic Children with multi-trigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; Sep 1; 178(5):476-82.
46. Henderson J., Granell R., Heron J., Sherriff A., Simpson A., Woodcock A., Strachan D.P., Shaheen S.O., Sterne
J.A. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood. Thorax 2008; 63: 974-80.
47. Cano-Garcinuño A, Mora-Gandarillas l. Wheezing phenotypes in young children: an historical cohort study. Prim.
Care Respir. J. 2014; 23(1): 60-66.
48. Castro-Rodríguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L., Martinez F.D. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162:1403–1406.
49. Caudri D., Wijga A., Schipper C.M., Hoekstra M., Postma D.S., Koppelman G.H., Brunekreef B., Smit H.A., de
Jongste J.C. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma at preschool age.
J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124:903–910.
50. Bush А. The problem of preschool wheeze: new developments, new questions. Acta medica Lituanicа. 2010: Vol.
17. No. 1–2. P. 40–50.
51. Simpson A., Vincent Y. F. Tan, Winn, J. Svensen M., Bishop C. M., Heckerman D. E., Buchan I. , Custovic A. Beyond Atopy Multiple Patterns of Sensitization in Relation to Asthma in a Birth Cohort Study Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; Vol. 181: 1200–1206.
52. Clavenna A., Sequi M., Cartabia M., Fortinguerra F., Borghi M., Bonati M. Effectiveness of Nebulized Beclomethasone in Preventing Viral Wheezing: An RCT. Pediatrics 2014; Vol. 133 No. 3: 505 -512.
53. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S., Mauger D.T., Boehmer S.J., Szefler S.J., Bacharier L.B., Lemanske R.F.
Jr, Strunk R.C., Allen D.B., Bloomberg G.R., Heldt G., Krawiec M., Larsen G., Liu A.H., Chinchilli V.M., Sorkness C.A., Taussig L.M., Martinez F.D. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N. Engl. J. Med. 2006; 354(19):1985–1997.
54. Roberts G. Predicting the long-term outcome of preschool wheeze: are we there yet? J. Allergy Clin. Immunol.
2009; 124:911–912.
55. Parsons J. P., Hallstrand T. S., Mastronarde J. G., Kaminsky D. A., Rundell K. W., Hull J.H., Storms W. W., Weiler J. M., Cheek F.M., Wilson K. C., Anderson S. D.; on behalf of the American Thoracic Society Subcommittee on Exercise-induced Bronchoconstriction. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Exercise-induced Bronchoconstriction Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; Vol 187, Iss. 9: 1016– 1027.
56. Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H., Boner A.L., Castro-Rodriguez J.A., Custovic A., de Blic J., de Jongste J.C., Eber E., Everard M.L., Frey U., Gappa M., Garcia-Marcos L., Grigg J., Lenney W., Le Souëf P., McKenzie S., Merkus P.J., Midulla F., Paton J.Y., Piacentini G., Pohunek P., Rossi G.A., Seddon P. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur. Respir. J. 2008; 32:1096– 1110.
57. Kappelle L. Brand L. P. Severe episodic viral wheeze in preschool children: High risk of asthma at age 5 –10 years. Eur. J. Pediatr. 2012; 171:947–954
