МЕТАСТАЗЫ РАКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ПЕЧЕНЬ ПОСЛЕ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ: СРАВНЕНИЕ КРИТЕРИЕВ ОЦЕНКИ ОБЪЕКТИВНОГО ОТВЕТА

Аннотация

Целью работы является разработка критериев оценки эффективности лечения метастазов нейроэндокринных опухолей в печень методом химиоэмболизации печеночной артерии, основанных на расчете изменения объема опухолевой ткани в метастатических очагах, и сравнение полученных критериев с критериями RECIST. Проанализированы данные компьютерной томографии 14 пациентов с метастатическим поражением печени до и после лечения. Оценка результатов лечения проводилась для каждого пациента согласно критериям RECIST и согласно показателю кинетики роста опухоли (величина, обратная времени удвоения, RDT). Проводился сравнительный анализ данных объективного ответа, определенного двумя названными способами. Отмечены статистически значимые лучшие показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе пациентов с объективным ответом по показателю RDT. Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение критериев RECIST может привести к недооценке объективного ответа на лечение. Предложенные критерии ответа, основанные на показателях кинетики роста опухоли, представляются более точными и адекватно отражающими как характер морфологических изменений в очаге, так и течение онкозаболевания.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, метастазы в печень, химиоэмболизация печеночной артерии, компьютерная томография, RECIST

Введение

Нейроэндокринные опухоли представляют  собой группу злокачественных новообразований, развивающихся из гормонопродуцирующих нейроэндокринных клеток. Чаще всего они локализуются в поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (желудке, тонкой и толстой кишке, червеобразном отростке) и легких [2, 11]. Опухоли, входящие в данную группу, могут значительно отличаться между собой по течению, степени агрессивности и клинической картине [5, 38]. Тем не менее, общим для опухолей различной локализации является то, что к моменту постановки первичного диагноза у большинства пациентов обнаруживаются метастазы в печень, значительно ухудшающие прогноз заболевания [16, 19]. Хирургическая резекция пораженной печени, ввиду распространенности метастатического процесса, возможна лишь в <10% случаев, [19, 30, 32]. Системная химиотерапия имеет ограниченное применение из-за низкой чувствительности данных опухолей к цитостатикам [27, 29, 32].

Специфическим проявлением метастатической нейроэндокринной опухоли является так называемый карциноидный синдром, возникающий благодаря секреции опухолью биологически активных веществ, таких как серотонин, брадикинин, хромогранин и другие. Синдром проявляется гиперемией, диареей, болями в животе, поражением клапанов сердца и сердечной недостаточностью, что значительно ухудшает качество жизни пациентов [25]. Для купирования синдрома обычно применяется лечение аналогами соматостатина, но со временем опухоль может стать резистентной к данным препаратам [4, 25, 26].

Химиоэмболизация печеночной артерии (ХЭПА) позволяет добиться как регрессии метастатического опухолевого процесса и улучшения показателей выживаемости, так и значительного облегчения вышеуказанной симптоматики и повышения качества жизни больных, вне зависимости от наличия нерезецированной первичной опухоли и внепеченочных метастазов [7, 16, 19]. Существуют различные методики и модификации лечения. В настоящее время в качестве эмболизирующего агента преимущественно примененяются лекарственно- насыщенные микросферы [8, 14] и жирорастворимый препарат липиодол [1, 3, 39].

Точная оценка объективного ответа на лечение имеет большую практическую значимость, так как напрямую влияет  на дальнейшую тактику ведения пациента лечащим  врачом; на практике она чаще всего осуществляется на основании данных компьютерной томографии (КТ). Наиболее широкое применение имеют критерии RECIST, базирующиеся на оценке изменений диаметра опухолевого очага в площади его максимального поперечного сечения [10, 37]. Названные критерии оценки имеют объективные недостатки. Не все опухолевые очаги имеют сферическую форму, и изменение размера очага не всегда напрямую соответствует изменению его объема [13, 22]. Критериями также не учитывается некроз, возникающий внутри опухолевых узлов в результате лечения, и, следовательно, возможна недооценка объективного ответа [12]. Кроме того, известно, что печеночные метастазы нейроэндокринных опухолей изначально нередко имеют в структуре кистозные участки и выраженный некротический компонент, поэтому фактические размеры участка опухолевой ткани в метастатическом узле могут отличаться от размера всего узла, измеряемого при КТ [31].

Современное программное оборудование позволяет с высокой степенью точности вычислить объем опухолевого очага в печени на основании построения трехмерных (3D) изображений, а также оценить динамику роста объема опухоли до и после лечения [17, 23]. Показано, что объективный ответ на лечение может быть точнее определен путем использования данных об истинном объеме опухоли и расчета кинетики роста опухоли, чем путем использования традиционных критериев RECIST [28].

В настоящее время установлено, что прямыми компьютерно-томографическими признаками некроза опухолевого узла после проведения ХЭПА являются участки, не накапливающие контрастное вещество, а также зоны скопления эмболизата высокой плотности [35, 36]. Таким образом, появляется возможность определить объективный ответ на лечение путем расчета кинетики роста жизнеспособной опухолевой ткани в очаге, используя как данные КТ до лечения, так и после проведения ХЭПА.

Целью настоящей работы является разработка критериев оценки эффективности лечения метастазов нейроэндокринных опухолей в печень методом ХЭПА, основанных на динамике изменения объема опухолевой ткани в очагах и сравнение полученных критериев с критериями RECIST.

Материалы и методы

Отбор пациентов. Материалом для работы послужил ретроспективный анализ клинических наблюдений 14 больных нейроэндокринными опухолями с неоперабельными метастазами в печень. Среди пациентов было 7 мужчин и 7 женщин, в возрасте на момент начала лечения от 45 до 73 лет. Местами локализации первичного опухолевого очага были: прямая кишка (n=3), поджелудочная железа (n=3), желудок (n=2), тонкая кишка (n=1), легкое (n=1). В 4 наблюдениях первичный опухолевый очаг установить не удалось. 9 пациентов (64,3%) имели в анамнезе хирургическое удаление первичной опухоли (резекция толстой кишки, резекция хвоста поджелудочной железы, резекция желудка, лобэктомия). Морфологическая верификация метастатического процесса имела место в 11 случаях (78,6%). Проводилась она путем пункционной биопсии и последующего цитологического анализа. При невыявленной первичной опухоли очаги в печени подвергались трепан-биопсии и гистологической верификации, с применением иммуногистохимического анализа.

У большинства пациентов (n=11, 78,6%) метастатическое поражение печени было представлено множественными очагами в обеих долях. У двух больных имелись очаги только в одной доле (от двух до трех очагов). У 11 больных печень была единственным пораженным органом-мишенью, в трех наблюдениях отмечалось также метастатическое поражение других органов (лимфатические узлы ворот печени, брюшина, кости).

Процедура химиоэмболизации печеночной артерии. Лечение проводилось под местной анестезией и внутривенной седацией под контролем ангиографической установки Innova 4100 (GE, США). По стандартной методике выполнялось ангиографическое исследование сосудов печени. Перед лечебной процедурой проводилась оценка источников кровоснабжения метастатических очагов. Затем выполнялась селективная катетеризация питающих сосудов опухоли и их эмболизация. В 9 случаях (64,3%) эмболизация проводилась смесью жирорастворимого контраста липиодола-ультрафлюида и водного раствора цитостатика (доксорубицин 50-100 мг или гемзар 500-100 мг). В 5 наблюдениях (35,7%) в качестве эмболизата выступали микросферы DC Beads, а в качестве цитостатика – доксорубицин (50-100 мг). Пациентам было выполнено от 1 до 5 курсов лечения, с месячным интервалом между курсами (в среднем – 2,6 курса на пациента).

Протокол КТ. Перед началом лечения с целью точной оценки распространенности метастатического процесса больным выполнялась компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и грудной полости (средний срок от исследования до начала лечения – 36 дней). Использовался спиральный 16-срезовый томограф GE LightSpeed (США). Толщина реконструируемого среза составляла 2,5 мм, с интервалом между срезами 2,5 мм. Применялось болюсное контрастное усиление инъектором Nemoto с введением в периферическую вену от 80 до

100 мл  неионного контрастного вещества (Омнипак-350 либо Ультравист-370), со скоростью 3 мл/с. Сканирование проводилось в нативную фазу, а также в артериальную и венозную фазы контрастирования. Контрольное исследование органов брюшной полости выполнялось после лечения по аналогичной методике (средний срок от последнего курса лечения до исследования – 103 дня). Анализ изображений осуществлялся на специализированной рабочей станции GE Advantage Workstation 4.6 (США).

Оценка результатов лечения согласно критериям RECIST. Для анализа выбирались метастатические очаги в печени, достоверно измеряемые в двух взаимно перпендикулярных направлениях в площади наибольшего поперечного сечения, с максимальным размером ≥15 мм (соответствующие определению маркерного очага). Всего было отобрано 52 очага (от двух до пяти маркерных очагов на каждого пациента и до трех в каждой доле печени). Для каждого очага проводилось вычисление его максимального размера до и после лечения; данный параметр определялся автоматически путем применения инструмента Auto Contour. Объективный ответ определялся для каждого пациента. Максимальные размеры маркерных очагов каждого пациента суммировались. Исчезновение очагов при контрольном исследовании классифицировалось как полный ответ (complete response, CR). Уменьшение суммы максимальных размеров маркерных очагов на 30% или более по сравнению с первичным исследованием указывало на частичный ответ (partial response, PR). Увеличение той же суммы на 20% или более и/или появление новых очагов оценивалось как прогрессия заболевания (progressive disease, PD). Все другие случаи классифицировались как стабилизация (stable disease, SD).

Волюметрический анализ очагов и оценка результатов лечения согласно показателям кинетики роста опухоли. Измерение объема опухолевых очагов проводилось на рабочей станции Advantage Workstation 4.6 (GE Medical Systems, США) путем применения инструмента Auto Contour. С помощью инструмента Auto Contour вычислялся объем каждого маркерного очага (в миллилитрах) при первичном исследовании до лечения и контрольном исследовании после лечения. Далее с помощью инструмента Quick Paint проводилось вычисление объема собственно опухолевой ткани в очаге, для этого из вычисленного ранее объема очага вычитался объем некротической ткани (в т.ч. объем кистозного компонента очага). Некротической тканью считались зоны кистозного строения с жидкостным содержимым, участки в опухолевых узлах, не накапливающие контрастное вещество и зоны скопления эмболизата высокой плотности (в случаях, когда эмболизатом выступал липиодол). Участки, накапливающие контрастное вещество, считались собственно опухолевой тканью. Вычислялись процентные соотношения: а) между объемом некротической ткани в очаге и общим объемом очага до и после лечения; б) между объемом некротической ткани в очаге и общим объемом очага до и после лечения; в) между объемом опухолевой ткани в очаге после лечения и объемом опухолевой ткани в очаге до лечения. Все полученные объемные величины суммировались в каждом наблюдении.

Далее для каждого пациента определялось время удвоения объема опухолевой ткани в его очагах (doubling time, DT). Для этого использовалось уравнение Schwartz [33]:

DT = Δt log2/(logV2 – logV1),

где V1 – суммарный объем опухолевой ткани в маркерных очагах при первичном исследовании (КТ до лечения), V2 – суммарный объем остаточной опухолевой ткани в маркерных очагах при контрольном исследовании (КТ после лечения), и Δt – интервал между исследованиями в днях. Затем производился расчет величины, обратной времени удвоения (reciprocal of doubling time, RDT) по формуле:

RDT = 365/DT,

чем обеспечивалось линейное представление о скорости роста опухолевой ткани. Показатель RDT является безразмерной величиной и обозначает количество раз удвоения объема опухоли в год. Значение RDT, равное нулю, указывает на отсутствие изменения объема опухолевой такни в очагах, отрицательное значение указывает на регресс объема опухоли, а положительное значение означает рост опухоли [41].

Оценка объективного ответа по показателю RDT осуществлялось с учетом величины средней абсолютной погрешности. Как известно, пороговые значения для оценки ответа, используемые в критериях RECIST, основаны на измерениях частоты ошибок с учетом погрешности наблюдателей; «пороговые рамки» ответа на лечение созданы таким образом, чтобы свести к минимуму ошибочную категоризацию ответа вследствие неточности измерений. Применяя схожий подход, для определения границ ошибки в волюметрии мы использовали среднюю абсолютную процентную погрешность. В работе Keil et al. [20] показано, что при измерениях объема печеночных очагов на фантоме средняя абсолютная процентная погрешность составляет 7,87%.

Уравнение (3) решалось для очагов каждого пациента. Если полученное значение было меньше, чем значение средней абсолютной процентной погрешности в 7,87%, то разница в изменении объема опухолевой ткани между первичным и контрольным исследованиями списывалась на на ошибку в измерениях. Такие случаи были классифицированы как стабилизация заболевания (SD). В свою очередь, если результирующее значение было больше, чем 7,87%, то изменение объема было вне диапазона ошибок и было рассмотрено как истинное изменение. В этих случаях о подлинном изменении скорости роста, и соответственно, о наличии объективного опухолевого ответа, свидетельствовал показатель RDT. Наблюдения с отрицательным RDT классифицировались как частичный ответ (PR), а с положительным RDT – как прогрессия заболевания (PD). Полное исчезновение очагов классифицировалось как полный ответ (CR). Принципы формирования опухолевого ответа в зависимости от показателя RDT проиллюстрированы Табл.1.

Таблица 1 Оценка результатов лечения на основе значения величины, обратной времени удвоения опухоли (RDT)

Очаги при контрольной КТ	RDT	Погрешность p, уравнение (3)	Ответ
Отсутствие	–	–	Полный ответ, CR
Присутствие	<0	>7,87%	Частичный ответ, PR
Присутствие	0	любой	Стабилизация, SD
Присутствие	любой	<7,87%	Стабилизация, SD
Присутствие	>0	>7,87%	Прогрессия, PD

 

Статистический анализ. Рассчитывали среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиану, минимальное и максимальное значения в выборке, ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Осуществлялась проверка выборок на подчинение нормальному закону распределения. С учётом этого применялись либо параметрические, либо непараметрические методы статистического исследования. Статистическую значимость различий оценивали с помощью критерия Вилкоксона либо U-критерия Манна- Уитни, при уровне значимости p ≤ 0,05.

Для оценки эффективности предложенных критериев оценки объективного ответа пациенты были поделены на две группы: респондеры (давшие полный или частичный ответ согласно показателю RDT) и нереспондеры (продемонстировавшие стабилизацию или прогрессию заболевания согласно показателю RDT). В данных двух группах сравнивались показатели безрецидивной и общей выживаемости путем построения кривых по методике Каплана-Мейера; при этом учитывались как  цензурированные, так и  нецензурированные наблюдения. Статистическую значимость различий показателей выживаемости оценивали с помощью критерия Гехана-Вилкоксона, при уровне значимости p ≤ 0,05.

Результаты

Было проанализировано 52 метастатических очага в печени.

Полученные результаты статистического анализа свидетельствуют о том, что размеры опухолевых очагов после лечения принципиально не отличались от таковых до лечения (p=0,068). Также не было выявлено статистической значимой разницы между объемом очагов после лечения и объемом очагов до лечения (p=0,052).

Большинство очагов (37 из 52, 71,2%) до лечения не имело в своей структуре некротического компонента. После проведенного лечения число таких очагов уменьшилось до 19 (36,5%). Объем некротической ткани в очагах, подвергшихся лечению, статистически значимо увеличивался по сравнению с таковым до лечения (до лечения в среднем 11,74 мл, после лечения 15,00 мл, p=0,000). Следует отметить, что отсутствие некротического компонента в очагах после лечения не влекло за собой обязательного роста очагов: 6 очагов из названных 19 продемонстрировали, тем не менее, уменьшение своего объема (в среднем на 64,76%).

В целом после лечения заметно уменьшался объем жизнеспособной опухолевой ткани в очагах (до лечения в среднем 75,15 мл, после лечения 48,48 мл, p=0,026).

Сводные результаты описательной статистики отражены в Табл.2.

Таблица 2 

Описательная характеристика показателей метастатических очагов в печени до и после лечения

Имена переменных	N	X	M	Min	Max	± SD
Размер до лечения, мм	52	51,90	49,50	17,00	125,00	28,19
Размер после лечения, мм	52	47,65	46,00	10,00	125,00	26,62
Объем до лечения, мл	52	86,89	38,40	1,59	587,00	125,16
Объем после лечения, мл	52	63,49	34,90	0,51	374,00	94,05
Объем некроза до лечения, мл	52	11,74	0,00	0,00	222,06	43,23
Доля некроза в очаге до лечения, %	52	4,90	0,00	0,00	59,27	13,00
Объем некроза после лечения, мл	52	15,00	0,69	0,00	190,89	34,37
Доля некроза в очаге после лечения, %	52	29,37	7,00	0,00	90,85	35,00

Опухолевая ткань в очаге до лечения, мл	52	75,15	38,40	1,59	587,00	107,68
Опухолевая ткань в очаге после лечения, мл	52	48,48	17,78	0,06	366,00	87,13
Изменение объема опухолевой ткани, %,	52	81,13	55,00	1,58	370,00	83,00

Примечание. N – число очагов, X – среднее арифметическое, M – медиана, Min – минимальное значение, Max – максимальное значение, ± SD – стандартное отклонение.

Нами была выявлена средняя корреляционная зависимость между степенью некротизации метастатического очага в результате лечения (процентом некроза очага) и степенью изменения его размера в процентах после лечения (r=-0,56, p=0,000). Также средней была корреляция между степенью некротизации метастатического очага и степенью изменения его объема (r=-0,63, p=0,000).

На основании критериев RECIST полного ответа на лечение (complete response, CR) не было зафиксировано ни в одном из 14 наблюдений. Частичный ответ (partial response, PR) был зафиксирован в одном наблюдении из 14 (7,1%). Прогрессия заболевания (progression disease, PD) наблюдалась в трех наблюдениях из 14 (14,3%). Остальные 11 наблюдений (78,6%) были классифицированы как стабилизация заболевания (stable disease, SD).

Временной диапазон между первичным и контрольным исследованиями составил в среднем 216 дней. Диапазон времени удвоения опухоли (DT) составил от –839 до 565 дней. Величина, обратная времени удвоения (RDT) колебалась в диапазоне от –17,27 до 1,56. На основании показателя RDT полного ответа (CR) и стабилизации (SD) зафиксировано не было; 10 наблюдений (71,4%) были классифицированы как частичный ответ (PR), а 4 наблюдения (28,6%) – как прогрессия процесса (PD).

3 случая, в которых по критериям RECIST был сделан вывод о прогрессии процесса, аналогичным образом были классифицированы и на основании показателя RDT. Из 10 наблюдений со стабилизацией по RECIST в 9 наблюдениях согласно показателю RDT отмечался частичный ответ, а в одном случае имела место прогрессия процесса. В единственном наблюдении, классифицированном по RECIST как частичный ответ, также был выявлен частичный ответ на основе данных RDT. В целом, категоризация ответа по критерием RECIST совпала с таковой по RDT только в 4 из 14 случаев (28,6%). Среднее значение показателя RDT для пациентов с прогрессией процесса составляло 1,29, а для пациентов с частичным ответом – -5,88. Данное различие было статистически значимым (p=0,009).

В Табл.3 приведены данные величин, свидетельствующие об изменении размера, объема очагов, динамики роста опухолевой ткани и их влиянии на формирование объективного ответа по критериям RECIST и RDT.

 

Таблица 3 

Объективный ответ по критериям RECIST и данным RDT

Пациент	Δt	Изменение размера очагов, %	Изменение объема опухолевой ткани в очагах, %	DT	RDT	p	Ответ по RECIST	Ответ по RDT
1	63	75%	12,66%	-21,13	-17,27	86,65	SD	PR
2	100	77%	5,76%	-24,29	-15,03	94,08	SD	PR
3	84	83%	21,72%	-38,13	-9,57	76,50	SD	PR
4	165	57%	15,33%	-60,99	-5,98	83,69	PR	PR
5	175	74%	26,77%	-92,05	-3,97	70,74	SD	PR
6	195	80%	42,66%	-158,65	-2,30	52,74	SD	PR
7	221	87%	45,59%	-194,99	-1,87	49,51	SD	PR
8	344	79%	41,69%	-272,57	-1,34	53,81	SD	PR
9	159	81%	73,79%	-362,58	-1,01	21,09	SD	PR
10	681	92%	56,97%	-839,03	-0,44	37,39	SD	PR
11	211	111%	129,57%	564,65	0,65	-18,06	SD	PD
12	259	156%	204,71%	250,58	1,46	-45,96	PD	PD
13	216	120%	184,04%	245,45	1,49	-40,12	PD	PD
14	266	146%	219,41%	234,65	1,56	-49,52	PD	PD

Примечание: Δt – интервал между первичным и контрольным исследованиями, дни; DT – время удвоение опухоли; RDT – величина, обратная времени удвоения; p – абсолютная процентная погрешность; PR – partial response, частичный ответ; SD – stable disease, стабилизация заболевания; PD – progressive disease, прогрессия заболевания.

 10 пациентов согласно показателю RDT были отнесены к группе респондеров, 4 - к группе нереспондеров. Респондеры продемонстрировали лучшую безрецидивную выживаемость, чем нереспондеры (p = 0,019). Аналогичным образом среди респондеров была зафиксирована лучшая общая выживаемость (p = 0,015). Диаграммы, иллюстрирующие полученные результаты, представлены на Рисунке 1.

Обсуждение результатов

Оценка объективного ответа метастатической опухоли печени на локорегионарную терапию имеет важное значение для определения эффективности паллиативной процедуры и для выбора тактики дальнейшего лечения с учетом необходимости предотвращения нецелесообразных вмешательств [34].

Существенным недостатком критериев RECIST является отсутствие влияния на формирование опухолевого ответа некроза, неизбежно возникающего в результате накопления эмболизата в толще опухоли. Ввиду того, что изменение размеров опухолевого узла после проведения эмболизирующей процедуры может плохо коррелировать со степенью его некротизации, метод оценки объективного ответа должен по возможности базироваться не столько на оценке размеров опухоли, сколько на прямом выявлении самого некроза.

Еще один очевидный недостаток методики RECIST вытекает из упрощенного представления об опухолевом узле как объекте, имеющим сферическую форму. Применение современных методов волюметрического анализа первичных и метастатических опухолей печени позволяет точнее оценить степень поражения органа, нежели двухмерное измерение размеров, а также точнее оценить динамику роста опухолевых узлов [18, 22]. Отмечается меньшая зависимость методик расчета объема опухолевых очагов от действий врача- радиолога, по сравнению с линейными измерениями размеров опухоли [40]. В некоторых работах данные волюметрии применяются для оценки эффективности лечения гепатоцеллюлярного рака методом химиоэмболизации и различных метастазов в печень методом радиоэмболизации [21, 24, 34]. При этом отмечается корреляция полученных данных с показателями выживаемости пациентов [9].

В литературных источниках мы не встретили работ, посвященных оценке результатов лечения метастазов нейроэндокринных опухолей в печень методом ХЭПА, основанной на показателях волюметрической оценки опухолевых очагов. В работе Monsky et al. [24] проводится измерение объема некроза в опухолевых узлах до и после лечения; однако четкие критерии категоризации объективного ответа отсутствуют. Следует отметить, что среди исследователей отсутствует единое мнение относительно категоризации объективного ответа на основе данных волюметрии. Оригинальная методика категоризации предлагается в работе Seyal et al. [34]. За критерий объективного ответа авторы берут величину, обратную времени удвоения опухоли (reciprocal of doubling time, RDT), для расчета  которой используется  объем опухоли до  и после  лечения и временной интервал между первичным и контрольным исследованиями. Между тем, авторы исходят из объема всего опухолевого узла, как до лечения, так и после него, не принимая при этом во внимание объем некротического компонента опухоли.

Предложенная нами методика использует схожие параметры оценки кинетики роста опухолей, при этом расчету подлежит прежде всего изменение объема жизнеспособной опухолевой ткани в очаге, подвергшимся лечению. Как известно, признаками некроза в очаге являются участки скопления эмболизата высокой плотности в случаях, если эмболизирующим агентом выступает жирорастворимый липиодол, и зоны, не повышающие свою плотность после контрастного усиления, в случаях применения микросфер. Показана высокая степень корреляции размеров некротических участков по данным КТ с размерами некротических участков по данным гистологических исследований [35, 36]. Разграничение жизнеспособной опухолевой ткани в очагах и участков некроза явилось выполнимой задачей, особенно с учетом гиперваскулярного характера метастатических узлов некроэндокринных опухолей (Рисунок 2).

Полученные нами данные и их статистический анализ свидетельствуют о средней корреляции между степенью изменения размера и объема метастатических очагов после проведенного лечения и степенью их некротизации. Отсюда можно заключить, что изменения размера и объема очага недостаточно отражают истинную картину морфологических изменений в очаге и не могут служить иллюстрацией истинной динамики опухолевого роста. Опухолевый узел после лечения может быть в значительной мере представлен некротической тканью, однако размеры и объем очага при этом могут оставаться стабильными.

Расчет величины RDT дает возможность получить представление об истинной динамике роста опухолевой ткани в метастатических очагах. Категоризация объективного ответа по данному показателю заметно отличается от таковой по критериям RECIST. Так, в 10 наблюдениях со стабилизацией заболевания по RECIST подавляющее большинство (9) продемонстрировали уменьшение объема опухолевой ткани, соответствующее изменение показателя RDT, и согласно нему были отнесены к категории «частичный ответ». И напротив, в одном наблюдении, несмотря на стабильные размеры очагов по RECIST, была выявлена отрицательная динамика роста опухолевой ткани и пациент был отнесен к категории «прогрессия» по RDT. Таким образом, можно сделать вывод о значительной недооценке объективного ответа критериями RECIST, как в положительную, так и в отрицательную сторону (Рисунки 3, 4).

Совпадение ответов согласно двум различным критериям оценки наблюдалось только в 4 наблюдениях из 14 (28,6%), и в трех случаях это касалось прогрессии опухолевого процесса. В данных наблюдениях при контрольном исследовании наблюдалось как заметное увеличение размеров и объема очагов, так и увеличение содержания в нем жизнеспособной опухолевой ткани.

Проведенное нами сравнение безрецидивной и общей выживаемости у респондеров и нереспондеров позволяет заключить, что оценка опухолевого ответа по предложенным критериям, базирующимся на изменении объема опухолевой ткани, адекватно отражает динамику развития онкозаболевания. Это положение соответствует данным литературы, свидетельствующих о том, что пациенты с положительным ответом на лечение, зафиксированным по методикам морфологического анализа опухолевых очагов в печени, демонстрируют лучшие показатели выживаемости [9, 15].

Выводы

1.     Критерии RECIST не отражают истинной динамики роста опухолевой ткани в метастатических печеночных очагах нейроэндокринных опухолей, подвергшихся лечению методом химиоэмболизации печеночной артерии; их применение приводит к недооценке как положительного, так и отрицательного ответа на лечение.

2.     Предложенный нами метод оценки опухолевого ответа, основанный на показателях кинетики роста опухолевой ткани, представляется более точным и адекватно отражающим как характер морфологических изменений в очаге, так и общее течение онкозаболевания.

 

Список литературы

1.     Кузин Н.М., Егоров А.В., Гранов Д.А. и др. Лечение злокачественных нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства // Анн. хирургич. гепатол. – 2003. – Т.8, №1. – С.118-124.

2.     Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / Под ред.

В.А. Горбунова, А.В. Егорова, А.В. Кочаткова. – М., 2009. – 196 с.

3.     Таразов П.Г., Поликарпов А.А., Гранов Д.А. Артериальная химиоэмболизация в лечении больных метастазами злокачественного карциноида в печени // Анн. хирургич. гепатол. – 2010. – Т.15, №3. – С.19- 24.

4.     Arnold R., Trautmann M.E., Creutzfeldt W., Benning R., Benning M., Neuhaus C., Jürgensen R., Stein K., Schäfer H., Bruns C., Dennler H.J. Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumours. Gut. 1996 Mar;38(3):430-8.

5.     Brown K.T., Koh B.Y., Brody L.A., Getrajdman G.I., Susman J., Fong Y., Blumgart L.H. Particle embolization of hepatic neuroendocrine metastases for control of pain and hormonal symptoms. J Vasc Interv Radiol. 1999 Apr;10(4):397-403.

6.     Chun Y.S., Vauthey J.N., Boonsirikamchai P., Maru D.M., Kopetz S., Palavecino M., Curley S.A., Abdalla E.K., Kaur H., Charnsangavej C., Loyer E.M. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009 Dec 2;302(21):2338-44.

7.     Clift A.K., Frilling A. Management of patients with hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Ann Saudi Med. 2014 Jul-Aug;34(4):279-90.

8.     De Baere T., Deschamps F., Teriitheau C., Rao P., Conengrapht K., Schlumberger M., Leboulleux S., Baudin E., Hechellhammer L. Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol. 2008 Jun;19(6):855-61.

9.     Ebied O.M., Federle M.P., Carr B.I., Pealer K.M., Li W., Amesur N., Zajko A. Evaluation of responses to chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1042-50.

10. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R., Lacombe D., Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47.

11. Filosso P.L., Ruffini E., Oliaro A., Papalia E., Donati G., Rena O. Long-term survival of atypical bronchial carcinoids with liver metastases, treated with octreotide. Eur J Cardiothorac Surg. 2002 May;21(5):913-7.

12. Forner A., Ayuso C., Varela M., Rimola J., Hessheimer A.J., de Lope C.R., Reig M., Bianchi L., Llovet J.M., Bruix J. Evaluation of tumor response after locoregional therapies in hepatocellular carcinoma: are response evaluation criteria in solid tumors reliable? Cancer. 2009 Feb 1;115(3):616-23.

13. Galizia M.S., Töre H.G., Chalian H., Yaghmai V. Evaluation of hepatocellular carcinoma size using two- dimensional and volumetric analysis: effect on liver transplantation eligibility. Acad Radiol. 2011 Dec;18(12):1555-60.

14. Gaur S.K., Friese J.L., Sadow C.A., Ayyagari R., Binkert C.A., Schenker M.P., Kulke M., Baum R. Hepatic arterial chemoembolization using drug-eluting beads in gastrointestinal neuroendocrine tumor metastatic to the liver. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011 Jun;34(3):566-72.

15. Gonzalez-Guindalini F.D., Botelho M.P., Harmath C.B., Sandrasegaran K., Miller F.H., Salem R., Yaghmai V. Assessment of liver tumor response to therapy: role of quantitative imaging. Radiographics. 2013 Oct;33(6):1781- 800

16. Gupta S., Johnson M.M., Murthy R., Ahrar K., Wallace M.J., Madoff D.C., McRae S.E., Hicks M.E., Rao S., Vauthey J.N., Ajani J.A., Yao J.C. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer. 2005 Oct 15;104(8):1590-602.

17. Gwyther S.J., Schwartz L.H. How to assess anti-tumour efficacy by imaging techniques. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):39-45.

18. Heussel C.P., Meier S., Wittelsberger S., Götte H, Mildenberger P, Kauczor HU. [Follow-up CT measurement of liver malignoma according to RECIST and WHO vs. volumetry]. Rofo. 2007 Sep;179(9):958-64. Epub 2007 Jun

26. German.

19. Ho A.S., Picus J., Darcy M.D., Tan B., Gould J.E., Pilgram  T.K., Brown D.B. Long-term outcome after chemoembolization and embolization of hepatic metastatic lesions from neuroendocrine tumors. AJR Am J Roentgenol. 2007 May;188(5):1201-7.

20. Keil S., Plumhans C., Behrendt F.F., Stanzel S., Suehling M., Mühlenbruch G., Mahnken A.H., Günther R.W., Das

M. Semi-automated quantification of hepatic lesions in a phantom. Invest Radiol. 2009 Feb;44(2):82-8.

21. Lin M., Pellerin O., Bhagat N., Rao P.P., Loffroy R., Ardon R., Mory B., Reyes D.K., Geschwind J.F. Quantitative and volumetric European Association for the Study of the Liver and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors measurements: feasibility of a semiautomated software method to assess tumor response after transcatheter arterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol. 2012 Dec;23(12):1629-37.

22. Mantatzis M., Kakolyris S., Amarantidis K., Karayiannakis A., Prassopoulos P. Treatment response classification of liver metastatic disease evaluated on imaging. Are RECIST unidimensional measurements accurate? Eur Radiol. 2009 Jul;19(7):1809-16.

23. Mehrara E., Forssell-Aronsson E., Ahlman H., Bernhardt P. Quantitative analysis of tumor growth rate and changes in tumor marker level: specific growth rate versus doubling time. Acta Oncol. 2009;48(4):591-7.

24. Monsky W.L., Garza A.S., Kim I., Loh S., Lin T.C., Li C.S., Fisher J., Sandhu P., Sidhar V., Chaudhari A.J., Lin F., Deutsch L.S., Badawi R.D. Treatment planning and volumetric response assessment for Yttrium-90 radioembolization: semiautomated determination of liver volume and volume of tumor necrosis in patients with hepatic malignancy. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011 Apr;34(2):306-18.

25. Neary P.C., Redmond P.H., Houghton T., Watson G.R., Bouchier-Hayes D. Carcinoid disease: review of the literature. Dis Colon Rectum. 1997 Mar;40(3):349-62.

26. O'Dorisio T.M., Anthony L.B. A 25-year experience of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and

somatostatin (congeners) analogs: from symptom control to antineoplastic therapy. Front Horm Res. 2015;44:177- 92.

27. Ollivier S., Fonck M., Bécouarn Y., Brunet R. Dacarbazine, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced neuroendocrine tumors: a phase II trial. Am J Clin Oncol. 1998 Jun;21(3):237-40.

28. Rezai P., Yaghmai V., Tochetto S.M., Galizia M.S., Miller F.H., Mulcahy M.F., Small W. Jr. Change in the

growth rate of localized pancreatic adenocarcinoma in response to gemcitabine, bevacizumab, and radiation therapy on MDCT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Oct 1;81(2):452-9.

29. Rougier P., Mitry E. Chemotherapy in the treatment of neuroendocrine malignant tumors. Digestion. 2000;62 Suppl 1:73-8.

30. Sarmiento J.M., Que F.G. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am.

2003 Jan;12(1):231-42.

31. Scarsbrook A.F., Ganeshan A., Statham J., Thakker R.V., Weaver A., Talbot D., Boardman P., Bradley K.M., Gleeson F.V., Phillips R.R. Anatomic and functional imaging of metastatic carcinoid tumors. Radiographics. 2007 Mar-Apr;27(2):455-77.

32. Schnirer I.I., Yao J.C., Ajani J.A. Carcinoid – a comprehensive review. Acta Oncol. 2003;42(7):672-92.

33. Schwartz M. A biomathematical approach to clinical tumor growth. Cancer. 1961 Nov-Dec;14:1272-94.

34. Seyal A.R., Parekh K., Velichko Y.S., Salem R., Yaghmai V. Tumor growth kinetics versus RECIST to assess response to locoregional therapy in breast cancer liver metastases. Acad Radiol. 2014 Aug;21(8):950-7.

35. Takayasu K., Arii S., Matsuo N., Yoshikawa M., Ryu M., Takasaki K., Sato M., Yamanaka N., Shimamura Y., Ohto M. Comparison of CT findings with resected specimens after chemoembolization with iodized oil for hepatocellular carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2000 Sep;175(3):699-704.

36. Takayasu K., Moriyama N., Muramatsu Y., Suzuki M., Yamada T., Kishi K., Hasagawa H., Okazaki N. Hepatic arterial embolization for hepatocellular carcinoma. Comparison of CT scans and resected specimens. Radiology. 1984 Mar;150(3):661-5.

37. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L., Verweij J., Van Glabbeke M., van Oosterom A.T., Christian M.C., Gwyther S.G. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid

tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.

38. Venook A.P. Embolization and chemoembolization therapy for neuroendocrine tumors. Curr Opin Oncol. 1999Jan;11(1):38-41.

39. Vogl T.J., Gruber T., Naguib N.N., Hammerstingl R., Nour-Eldin N.E. Liver metastases of neuroendocrine tumors: treatment with hepatic transarterial chemotherapy using two therapeutic protocols. AJR Am J Roentgenol. 2009 Oct;193(4):941-7.

40. Welsh J.L., Bodeker K., Fallon E., Bhatia S.K., Buatti J.M., Cullen J.J. Comparison of response evaluation criteria in solid tumors with volumetric measurements for estimation of tumor burden in pancreatic adenocarcinoma and hepatocellular carcinoma. Am J Surg. 2012 Nov;204(5):580-5.

41. Zhang J., Kang S.K., Wang L., Touijer A., Hricak H. Distribution of renal tumor growth rates determined by using serial volumetric CT measurements. Radiology. 2009 Jan;250(1):137-44.