Курск
18 ноября 2017г.
Статины используются в клинической
практике с 1980-х гг. и
к настоящему времени они
зарекомендовали
себя как ведущее средство первичной и вторичной профилактики атеросклероза. Эпидемиологические
исследования показали, что повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является одним из наиболее мощных факторов риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений [7].
Метаанализ 10 масштабных исследований, включавших около 80 тыс. пациентов, показал, что статины,
уменьшая содержание ЛПНП, обеспечивают снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий на 27%, инсультов – на 18%, общей смертности – на 15% [7].
Одним из самых эффективных статинов в отношении снижения ЛПНП является розувастатин –
синтетический статин IV поколения. Это свойство препарата
связано с присоединением метансульфониламидной группы к молекуле, что обусловливает улучшение взаимодействия с ГМГ-КоА- редуктазой и более мощное дополнительное ингибирующее воздействие на фермент по сравнению с другими статинами [6]. Гидрофильность молекулы розувастатина
делает ее более селективной по
отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям, в результате чего существенно меньшее влияние
оказывается на синтез холестерина в миоцитах скелетных мышц, что позволяет считать розувастатин
потенциально более безопасным по сравнению с другими статинами. Розувастатин является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 без значимого
вовлечения изофермента 3А4. В результате практически не происходит клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина с препаратами, ингибирующими энзимы данного цитохрома [5].
Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются
дженерические статины, доля которых составляет более 70%, однако абсолютное большинство
многоцентровых клинических исследований посвящено изучению свойств именно оригинальных
препаратов, в то
время как гиполипидемические свойства дженерических статинов оценены на небольших группах больных в традиционно высоких дозах, а тактика
применения дженериков
в малых и
средних
дозах, в целях снижения побочных эффектов, остается мало-разработанной. Вместе
с тем, благодаря невысокой стоимости дженерических статинов, они являются довольно распространенными гиполипидемическими средствами в кардиологической практике [2,4].
Цель работы: провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической терапии
дженерических препаратов аторвастатина (Торвакард, 20 мг/сут) и розувастатина (Розукард, 10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут) на показатели коэффициента эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ с высоким
и очень высоким сердечно-сосудистым риском в составе комплексной терапии при длительном
амбулаторном применении.
Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии
включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии. За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС и ХС ЛНП достигнут не был. Также больные получали метопролол
100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ терапия дополнялась эналаприлом 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин (Розукард) 10 мг/сут. с
контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации указанных липидов было более чем на 50%, пациенты
продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина
была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации
происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином (20 мг/сут.) продолжалась (17 человек). Лицам, у которых уровень ХС и ХС ЛНП превышал целевой, доза розувастатина была
увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии
розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.
В сыворотке крови определяли ХС, ХС липопротеидов низкой (ЛНП) и высокой (ЛВП)
плотности, триглицериды (ТГ) на анализаторе Humestar.
Безопасность терапии контролировалась отсутствием
повышения уровня печеночных трансаминаз
аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) более чем до 3-х кратного увеличения верхней границы нормы. Оценка активности АСТ, АЛТ проводилась вместе с липидным спектром крови в дебюте и через 12 мес. терапии аторвастатином, через 6, 12 нед., 6, 12, 18 мес. с начала приема розувастатина.
Для оценки степени дисфункции сосудистого эндотелия проводилась манжеточная проба [3],
позволяющая оценить состояние функциональной активности сосудистого эндотелия по степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии с использованием ультразвукового сосудистого
датчика (7 МГц) на аппарате “Vivid S5” (“General Electric”). Рассчитывался коэффициент ЭД (К, усл.ед.) K=((D0- D2)/D0)/(( τ0, - τ2,)/ τ0,), где - D0 - диаметр плечевой артерии (ПА) исходно; D2 - диаметр ПА при реактивной
гиперемии (РГ),
(D0-D2) - изменение диаметра ПА
в
процессе РГ,
τ - напряжение
сдвига кровотока на эндотелий
(дин/см2) [1].
Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по
Фишеру.
Результаты и обсуждение: анализ липидного спектра сыворотки крови больных АГ показал (табл. 1),
что до начала применения аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как
целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц, уровень ХС ЛВП в большинстве случаев был ниже 1 ммоль/л.
Проведенный в течение 1 года цикл терапии аторвастатином
сопровождался снижением
концентрации ХС на 25,9%, ХС ЛНП – на 36,1%, ТГ – на 24,1%, но указанные параметры не достигали
целевых значений (для пациентов высокого и очень высокого риска целевой уровень ХС составляет, соответственно, менее 4,5 и 4,0 ммоль/л, ЛНП – менее 2,5 и 1,8 ммоль/л).
Таблица 1
Корреляционная взаимосвязь между изменением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КА) и динамикой уровня липидного профиля крови у больных АГ высокого и очень высокого ССР на фоне терапии статинами (M±m)
Показа- тель
|
Группы больных
|
Срок наблюдения
|
Исходно
|
1 год
лечения аторваст а-тином
|
6 нед.
лечения розуваста- тином
|
12
нед.
лечения розуваста- тином
|
6
мес.
лечения розуваста-
тином
|
12 мес.
лечения розуваста- тином
|
18 мес. лечения розуваста- тином
|
ХС,
ммоль/л
|
Вся группа,
n =114
|
6,95±0,43
|
5,15±0,32*
|
4,35±0,34
|
3,93±0,25^
|
3,88±0,25^
|
3,90±0,24^
|
3,80±0,22^
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
6,78±0,36
|
4,89±0,23*
|
4,07±0,19^
|
3,80±0,16^
|
3,87±0,17^
|
3,91±0,16^
|
3,78±0,19^
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
7,43±0,45
|
5,74±0,29*
|
5.12±0,27
|
4,11±0,21^
|
3,81±0,17^
|
3,74±0,18^
|
3,92±0,20^
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
7,9±0,47
|
6,97±0,34*
|
6,02±0,31*
|
5.19±0,24^
|
4,21±0,21^
|
4,08±0,19^
|
3,81±0,18^
|
ХС ЛНП,
ммоль/л
|
Вся группа,
n =114
|
4,74±0,21
|
3,64±0,14*
|
2,41±0,13^
|
1,92±0,08^
|
1,72±0,09^
|
1,67±0,07^
|
1,71±0,07^
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
4,59±0,21
|
3,59±0,15*
|
2,19±0,11^
|
1,78±0,08^
|
1,70±0,07^
|
1,64±0,08^
|
1,69±0,07^
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
5,22±0,23
|
3,38±0,19*
|
3,02±0,15
|
2,03±0,09^
|
1,63±0,07^
|
1,66±0,07^
|
1,71±0,07^
|
Розувастатин
40
мг/сут., n=7
|
5,54±0,21
|
5,03±0,28
|
3,80±0,22^
|
3,41±0,20^
|
2,07±0,17^
|
1,94±0,13^
|
2,06±0,12^
|
ХС ЛВП,
ммоль/л
|
Вся группа,
n =114
|
0,97±0,05
|
1,05±0,05
|
1,21±0,05^
|
1,24±0,05^
|
1,23±0,06^
|
1,26±0,05^
|
1,27±0,06^
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
0,94±0,05
|
1,02±0,05
|
1,23±0,05^
|
1,25±0,05^
|
1,22±0,06^
|
1,26±0,05^
|
1,27±0,05^
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
1,02±0,06
|
1,15±0,05
|
1,09±0,04
|
1,18±0,05
|
1,24±0,06
|
1,21±0,07
|
1,25±0,08
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
1,21±0,08
|
1,23±0,06
|
1,25±0,05
|
1,27±0,06
|
1,29±0,06
|
1,30±0,07
|
1,28±0,06
|
ТГ,
ммоль/л
|
Вся группа,
n =114
|
2,35±0,11
|
1,81±0,08*
|
1,52±0,08^
|
1,49±0,06^
|
1,60±0,07^
|
1,63±0,08
|
1,55±0,07^
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
2,32±0,11
|
1,76±0,07*
|
1,43±0,06^
|
1,46±0,06^
|
1,61±0,07
|
1,63±0,08
|
1,54±0,07^
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
2,43±0,11
|
2,18±0,09*
|
1,81±0,07
|
1,71±0,08^
|
1,61±0,07^
|
1,64±0,07^
|
1,68±0,08^
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
2,53±0,16
|
1,62±0,09*
|
1,60±0,17
|
1,53±0,06
|
1,60±0,09
|
1,67±0,09
|
1,50±0,08
|
АСТ, ед/л
|
Вся группа,
n =114
|
20,3±1,3
|
23,8±1,4
|
22,81±0,99
|
27,81±1,41
|
26,72±1,43
|
26,09±1,3
|
27,7±1,3
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
22,1±0,9
|
27,8±1,4
|
24,9±1,4
|
23,6±1,2
|
25,8±1,2
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
25,3±1,3
|
27,4±1,4
|
32,7±1,5
|
33,2±1,6^
|
35,9±1,6^
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
25,9±1,5
|
28,9±1,6
|
35,6±1,6^
|
40,8±1,8^
|
42,2±2,1^
|
АЛТ, ед/л
|
Вся группа,
n =114
|
23,8±1,2
|
28,7±1,3
|
26,9±1,52
|
34,4±1,67^
|
36,9±1,71^
|
38,02±1,82
|
36,88±1,83
|
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
|
|
26,9±1,5
|
34,6±1,5^
|
35,8±1,6^
|
36,2±1,7^
|
34,6±1,7^
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
28,4±1,7
|
34,2±1,9^
|
37,8±1,9^
|
41,2±2,1^
|
43,4±3,2^
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
24,6±1,3
|
32,6±2,0^
|
48,9±2,6^
|
51,3±2,7^
|
50,4±2,6^
|
КА
|
Вся группа,
n =114
|
0,931±
0,027
|
1,041±
0,032*
|
-
|
-
|
1,206±
0,039*ˆ
|
1,294±
0,041*ˆ
|
1,306±0,041*ˆ
|
Розувастатин
10 мг/сут.,
n=90
|
0,947±
0,029
|
1,097±
0,035*
|
-
|
-
|
1,247±
0,042*ˆ
|
1,312±
0,041*ˆ
|
1,367±0,047*ˆ
|
Розувастатин
20 мг/сут.,
n=17
|
0,93±0,028
|
1,024±
0,023*
|
-
|
-
|
1,174±
0,009*ˆ
|
1,259±
0,007*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
Розувастатин
40 мг/сут.,
n=7
|
0,93±0,021
|
1,03±
0,032*
|
-
|
-
|
1,17±
0,014*ˆ
|
1,26±
0,005*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
Примечание: *
—
p<0,05 —
достоверность различия исходных значений и
полученных на фоне терапии аторвастатином, ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.
Замена аторвастатина на розувастатин (Розукард) (10 мг/сут.) привела к дальнейшему снижению уровня
атерогенных липидов крови. В большинстве случаев (79%) в результате 6 недельного курса лечения розувастатином концентрация ключевых атерогенных липидов приблизилась к целевому уровню, а к 12
неделям терапии достигла целевых значений либо была ниже их (табл.1, рис. 1,2): в сравнении с началом
применения розувастатина концентрация ХС сократилась на 22,1%, ХС ЛНП на 49,8%, ТГ на
16,2%, уровень ХС ЛВП увеличился на 21,7%.
В 21% случаев в результате 6
нед. терапии розувастатином (10 мг/сут)
показатели липидного фона
сыворотки не достигли целевых значений, в связи с чем терапия продолжалась в большей дозе (20 мг/сут.).
В последующие 6 нед. терапии в указанной дозе у 15% больных, включенных в исследование, удалось приблизить исследуемые параметры к целевым значениям и в последующем достичь целевого уровня;
содержание ХС к 6 мес. снизилось на 33,2%, ХС ЛНП – на 51,8%, ТГ – на 25,3%, ХС ЛВП возросло на
18,4%. В последующий период терапии значения концентрации липидов удалось сохранить на достигнутом
целевом уровне.
У 6% больных розувастатин в дозе 20 мг/сут. оказался недостаточно эффективным – несмотря на
снижение ХС, ХС ЛНП, ТГ за 12 нед. терапии, их значения не достигали целевых, поэтому доза была
увеличена до 40 мг/сут. К 6 мес. применения розувастатина у этих больных уровень атерогенных липидов достиг целевых значений и сохранился на этом уровне: к 18 мес. в сравнении с началом терапии уровень ХС
снизился на 44,8%,
ХС ЛНП – на 58,7%, ТГ – на 9,8%, содержание ХС ЛВП не изменилось.
Терапия розувастатином в различных дозовых режимах не сопровождалась значительным приростом АСТ,
АЛТ. Наибольшее увеличение активности ферментов наблюдалось у лиц, принимавших препарат по 40
мг/сут, соответственно, на 76% и
73%, что не превышало допустимое увеличение значений АСТ и АЛТ.
В итоге, замена
аторвастатина 20
мг/сут. на
розувастатин 10 мг/сут в 79% случаев у больных АГ с высоким
и очень высоким ССР привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов до целевого уровня. В оставшихся случаях целевой уровень ХС и ХС ЛНП был достигнут при увеличении суточной дозы до 20 мг/сут. или 40 мг/сут. Это свидетельствует о большей, в сравнении с аторвастатином, гиполипидемической эффективности розувастатина, что подтверждает фармакодинамическую эквивалентность использованного дженерического препарата оригинальному бренду.
Коэффициент ЭД в группе пациентов, принимавших Розукард 10 мг/сут, к концу курса лечения
превышал исходный уровень на 30,7% (p<0,05), на 26,7% в группе пациентов, принимавших Розукард 20 мг/сут, и
на
36,6% в группе пациентов, принимавших Розукард
40 мг/сут (рис. 3,4,5). Заключение. Розукард при его длительном использовании в составе комплексной терапии у
больных АГ с высоким или очень высоким ССР обладает высокими гиполипидемическими эффектами, позволяет снизить показатели эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки, что тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых
осложнений у этой категории больных. Продемонстрированная в нашем исследовании крайне низкая
гепатотоксичность Розукарда соответствует оценки
токсичности брендовой формы препарата.
Список литературы
1.
1. Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой
артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой
вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной
гипертензией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41.
2.
2. Недогода,
С.В., Цома
В.В.,
Ледяева
А.А. Приверженность
к
терапии
статинами
и
возможность ее улучшения в условиях реальной клинической практики. РМЖ 2009; 17(18): 1086-9.
3.
3. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction
in
children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
4.
4. Eganyan, R.A. Lipid-lowering therapy using statins in primary prevention in the context of evidence-based medicine and economic expediency (a review). Preventive Medicine 2012; 6: 57-60.
5.
5. McKenney J. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am. J. Health.
Syst. Pharm 2005; 62: 1033–47.
6.
6. Rubba P., Marotta G., Gentile M. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of
dyslipidemia. Vasc. Health.
Risk. Manag 2009; 5: 343–52.
7.
7. Sujayeva V.A. Efficiency and safety of the generic rosuvastatin according to clinical studies
data. Meditsinskie novosti 2013; 9: 59-64.
|