Статины используются в клинической практике с 1980-х гг. и к настоящему времени они зарекомендовали себя как ведущее средство первичной и вторичной профилактики атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является одним из наиболее мощных факторов риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений [7]. Метаанализ 10 масштабных исследований, включавших около 80 тыс. пациентов, показал, что статины, уменьшая содержание ЛПНП, обеспечивают снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 27%, инсультов – на 18%, общей смертности – на 15% [7].

Одним из самых эффективных статинов в отношении снижения ЛПНП является розувастатин – синтетический статин IV поколения. Это свойство препарата связано с присоединением метансульфониламидной группы к молекуле, что обусловливает улучшение взаимодействия с ГМГ-КоА- редуктазой и более мощное дополнительное ингибирующее воздействие на фермент по сравнению с другими статинами [6]. Гидрофильность молекулы розувастатина делает ее более селективной по отношению к гепатоцитам, чем к другим тканям, в результате чего существенно меньшее влияние оказывается на синтез холестерина в миоцитах скелетных мышц, что позволяет считать розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими статинами. Розувастатин является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 без значимого вовлечения изофермента 3А4. В результате практически не происходит клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина с препаратами, ингибирующими энзимы данного цитохрома [5].

Сегодня, наряду с брендовыми препаратами, в практической кардиологии широко используются дженерические статины, доля которых составляет более 70%, однако абсолютное большинство многоцентровых клинических исследований посвящено изучению свойств именно оригинальных препаратов, в то время как гиполипидемические свойства дженерических статинов оценены на небольших группах больных в традиционно высоких дозах, а тактика применения дженериков в малых и средних дозах, в целях снижения побочных эффектов, остается мало-разработанной. Вместе с тем, благодаря невысокой стоимости дженерических статинов, они являются довольно распространенными гиполипидемическими средствами в кардиологической практике [2,4].

Цель работы: провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической терапии дженерических препаратов аторвастатина (Торвакард, 20 мг/сут) и розувастатина (Розукард, 10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут) на показатели коэффициента эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в составе комплексной терапии при длительном амбулаторном применении.

Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии. За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС и ХС ЛНП достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ терапия дополнялась эналаприлом 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин (Розукард) 10 мг/сут. с контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации указанных липидов было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином (20 мг/сут.) продолжалась (17 человек). Лицам, у которых уровень ХС и ХС ЛНП превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.

В сыворотке крови определяли ХС, ХС липопротеидов низкой (ЛНП) и высокой (ЛВП) плотности, триглицериды (ТГ) на анализаторе Humestar.

Безопасность терапии контролировалась отсутствием повышения уровня печеночных трансаминаз аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) более чем до 3-х кратного увеличения верхней границы нормы. Оценка активности АСТ, АЛТ проводилась вместе с липидным спектром крови в дебюте и через 12 мес. терапии аторвастатином, через 6, 12 нед., 6, 12, 18 мес. с начала приема розувастатина.

Для оценки степени дисфункции сосудистого эндотелия проводилась манжеточная проба [3], позволяющая оценить состояние функциональной активности сосудистого эндотелия по степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии с использованием ультразвукового сосудистого датчика (7 МГц) на аппарате “Vivid S5” (“General Electric”). Рассчитывался коэффициент ЭД (К, усл.ед.) K=((D0- D2)/D0)/(( τ0, - τ2,)/ τ0,), где - D0 - диаметр плечевой артерии (ПА) исходно; D2 - диаметр ПА при реактивной гиперемии (РГ), (D0-D2) - изменение диаметра ПА в процессе РГ, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [1].

Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.

Результаты и обсуждение: анализ липидного спектра сыворотки крови больных АГ показал (табл. 1),

что до начала применения аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц, уровень ХС ЛВП в большинстве случаев был ниже 1 ммоль/л. Проведенный в течение 1 года цикл терапии аторвастатином сопровождался снижением концентрации ХС на 25,9%, ХС ЛНП – на 36,1%, ТГ – на 24,1%, но указанные параметры не достигали целевых значений (для пациентов высокого и очень высокого риска целевой уровень ХС составляет, соответственно, менее 4,5 и 4,0 ммоль/л, ЛНП – менее 2,5 и 1,8 ммоль/л).

Таблица 1

Корреляционная взаимосвязь между изменением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КА) и динамикой уровня липидного профиля крови у больных АГ высокого и очень высокого ССР на фоне терапии статинами (M±m) 

Показа- тель	Группы больных	Срок наблюдения
		Исходно	1 год лечения аторваст а-тином	6 нед. лечения розуваста- тином	12 нед. лечения розуваста- тином	6 мес. лечения розуваста- тином	12 мес. лечения розуваста- тином	18 мес. лечения розуваста- тином
ХС, ммоль/л	Вся группа, n =114	6,95±0,43	5,15±0,32*	4,35±0,34	3,93±0,25^	3,88±0,25^	3,90±0,24^	3,80±0,22^
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90	6,78±0,36	4,89±0,23*	4,07±0,19^	3,80±0,16^	3,87±0,17^	3,91±0,16^	3,78±0,19^
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17	7,43±0,45	5,74±0,29*	5.12±0,27	4,11±0,21^	3,81±0,17^	3,74±0,18^	3,92±0,20^
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7	7,9±0,47	6,97±0,34*	6,02±0,31*	5.19±0,24^	4,21±0,21^	4,08±0,19^	3,81±0,18^
ХС ЛНП, ммоль/л	Вся группа, n =114	4,74±0,21	3,64±0,14*	2,41±0,13^	1,92±0,08^	1,72±0,09^	1,67±0,07^	1,71±0,07^
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90	4,59±0,21	3,59±0,15*	2,19±0,11^	1,78±0,08^	1,70±0,07^	1,64±0,08^	1,69±0,07^
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17	5,22±0,23	3,38±0,19*	3,02±0,15	2,03±0,09^	1,63±0,07^	1,66±0,07^	1,71±0,07^
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7	5,54±0,21	5,03±0,28	3,80±0,22^	3,41±0,20^	2,07±0,17^	1,94±0,13^	2,06±0,12^
ХС ЛВП, ммоль/л	Вся группа, n =114	0,97±0,05	1,05±0,05	1,21±0,05^	1,24±0,05^	1,23±0,06^	1,26±0,05^	1,27±0,06^
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90	0,94±0,05	1,02±0,05	1,23±0,05^	1,25±0,05^	1,22±0,06^	1,26±0,05^	1,27±0,05^
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17	1,02±0,06	1,15±0,05	1,09±0,04	1,18±0,05	1,24±0,06	1,21±0,07	1,25±0,08
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7	1,21±0,08	1,23±0,06	1,25±0,05	1,27±0,06	1,29±0,06	1,30±0,07	1,28±0,06
ТГ, ммоль/л	Вся группа, n =114	2,35±0,11	1,81±0,08*	1,52±0,08^	1,49±0,06^	1,60±0,07^	1,63±0,08	1,55±0,07^
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90	2,32±0,11	1,76±0,07*	1,43±0,06^	1,46±0,06^	1,61±0,07	1,63±0,08	1,54±0,07^
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17	2,43±0,11	2,18±0,09*	1,81±0,07	1,71±0,08^	1,61±0,07^	1,64±0,07^	1,68±0,08^
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7	2,53±0,16	1,62±0,09*	1,60±0,17	1,53±0,06	1,60±0,09	1,67±0,09	1,50±0,08
АСТ, ед/л	Вся группа, n =114	20,3±1,3	23,8±1,4	22,81±0,99	27,81±1,41	26,72±1,43	26,09±1,3	27,7±1,3
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90			22,1±0,9	27,8±1,4	24,9±1,4	23,6±1,2	25,8±1,2
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17			25,3±1,3	27,4±1,4	32,7±1,5	33,2±1,6^	35,9±1,6^
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7			25,9±1,5	28,9±1,6	35,6±1,6^	40,8±1,8^	42,2±2,1^
АЛТ, ед/л	Вся группа, n =114	23,8±1,2	28,7±1,3	26,9±1,52	34,4±1,67^	36,9±1,71^	38,02±1,82	36,88±1,83

	Розувастатин 10 мг/сут., n=90			26,9±1,5	34,6±1,5^	35,8±1,6^	36,2±1,7^	34,6±1,7^
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17			28,4±1,7	34,2±1,9^	37,8±1,9^	41,2±2,1^	43,4±3,2^
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7			24,6±1,3	32,6±2,0^	48,9±2,6^	51,3±2,7^	50,4±2,6^
КА	Вся группа, n =114	0,931± 0,027	1,041± 0,032*	-	-	1,206± 0,039*ˆ	1,294± 0,041*ˆ	1,306±0,041*ˆ
	Розувастатин 10 мг/сут., n=90	0,947± 0,029	1,097± 0,035*	-	-	1,247± 0,042*ˆ	1,312± 0,041*ˆ	1,367±0,047*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут., n=17	0,93±0,028	1,024± 0,023*	-	-	1,174± 0,009*ˆ	1,259± 0,007*ˆ	1,27±0,008*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут., n=7	0,93±0,021	1,03± 0,032*	-	-	1,17± 0,014*ˆ	1,26± 0,005*ˆ	1,27±0,008*ˆ

Примечание:  *  —  p<0,05  —  достоверность  различия  исходных  значений  и  полученных  на  фоне  терапии аторвастатином,  ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

 

Замена аторвастатина на розувастатин (Розукард) (10 мг/сут.) привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов крови. В большинстве случаев (79%) в результате 6 недельного курса лечения розувастатином концентрация ключевых атерогенных липидов приблизилась к целевому уровню, а к 12 неделям терапии достигла целевых значений либо была ниже их (табл.1, рис. 1,2): в сравнении с началом применения розувастатина концентрация ХС сократилась на 22,1%, ХС ЛНП на 49,8%, ТГ на 16,2%, уровень ХС ЛВП увеличился на 21,7%.

В 21% случаев в результате 6 нед. терапии розувастатином (10 мг/сут) показатели липидного фона сыворотки не достигли целевых значений, в связи с чем терапия продолжалась в большей дозе (20 мг/сут.). В последующие 6 нед. терапии в указанной дозе у 15% больных, включенных в исследование, удалось приблизить исследуемые параметры к целевым значениям и в последующем достичь целевого уровня; содержание ХС к 6 мес. снизилось на 33,2%, ХС ЛНП – на 51,8%, ТГ – на 25,3%, ХС ЛВП возросло на 18,4%. В последующий период терапии значения концентрации липидов удалось сохранить на достигнутом целевом уровне.

У 6% больных розувастатин в дозе 20 мг/сут. оказался недостаточно эффективным – несмотря на снижение ХС, ХС ЛНП, ТГ за 12 нед. терапии, их значения не достигали целевых, поэтому доза была увеличена до 40 мг/сут. К 6 мес. применения розувастатина у этих больных уровень атерогенных липидов достиг целевых значений и сохранился на этом уровне: к 18 мес. в сравнении с началом терапии уровень ХС снизился на 44,8%, ХС ЛНП – на 58,7%, ТГ – на 9,8%, содержание ХС ЛВП не изменилось.

Терапия розувастатином в различных дозовых режимах не сопровождалась значительным приростом АСТ, АЛТ. Наибольшее увеличение активности ферментов наблюдалось у лиц, принимавших препарат по 40 мг/сут, соответственно, на 76% и 73%, что не превышало допустимое увеличение значений АСТ и АЛТ.

В итоге, замена аторвастатина 20 мг/сут. на розувастатин 10 мг/сут в 79% случаев у больных АГ с высоким и очень высоким ССР привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов до целевого уровня. В оставшихся случаях целевой уровень ХС и ХС ЛНП был достигнут при увеличении суточной дозы до 20 мг/сут. или 40 мг/сут. Это свидетельствует о большей, в сравнении с аторвастатином, гиполипидемической эффективности розувастатина, что подтверждает фармакодинамическую эквивалентность использованного дженерического препарата оригинальному бренду.

Коэффициент ЭД в группе пациентов, принимавших Розукард 10 мг/сут, к концу курса лечения превышал исходный уровень на 30,7% (p<0,05), на 26,7% в группе пациентов, принимавших Розукард 20 мг/сут, и на 36,6% в группе пациентов, принимавших Розукард 40 мг/сут (рис. 3,4,5).

Заключение. Розукард при его длительном использовании в составе комплексной терапии у больных АГ с высоким или очень высоким ССР обладает высокими гиполипидемическими эффектами, позволяет снизить показатели эндотелиальной дисфункции сосудистой стенки, что тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. Продемонстрированная в нашем исследовании крайне низкая гепатотоксичность Розукарда соответствует оценки токсичности брендовой формы препарата.

Список литературы

 

1.                   1. Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41.

2.                   2. Недогода, С.В., Цома В.В., Ледяева А.А. Приверженность к терапии статинами и возможность ее улучшения в условиях реальной клинической практики. РМЖ 2009; 17(18): 1086-9.

3.                   3. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.

4.                   4. Eganyan, R.A. Lipid-lowering therapy using statins in primary prevention in the context of evidence-based medicine and economic expediency (a review). Preventive Medicine 2012; 6: 57-60.

5.                   5. McKenney J. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am. J. Health. Syst. Pharm 2005; 62: 1033–47.

6.                   6. Rubba P., Marotta G., Gentile M. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia. Vasc. Health. Risk. Manag 2009; 5: 343–52.

7.                   7. Sujayeva V.A. Efficiency and safety of the generic rosuvastatin according to clinical studies data. Meditsinskie novosti 2013; 9: 59-64.