ОСОБЕННОСТИ ДЕБЮТА БОЛЕЗНИ КРОНА, АССОЦИИРОАННОЙ С ПЕРВИЧНЫМ СКЛЕРОЗИРУЮЩИМ ХОЛАНГИТОМ

Введение 

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ассоциированные с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) являются актуальной проблемой современной медицины. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза этих заболеваний, остается еще множество нерешенных вопросов. На сегодняшний день большое количество работ посвящено особенностям поражения кишечника при ПСХ отличным от таковых при ВЗК, что создает предпосылки рассматривать ПСХ и ВЗК не как ассоциированные заболевания, а как вариант отдельной нозологической формы. Работы, направленные на изучение ВЗК/ПСХ в основном описывают особенности течения язвенного колита (ЯК), ассоциированного с ПСХ, что можно объяснить большей распространенностью этой патологии кишечника. Однако в мировой литературе встречаются единичные исследования, специально рассматривающие БК/ПСХ, несмотря на зафиксированный рост заболеваемости. Описаны клинические особенности дебюта и течения БК/ПСХ, они косвенно подтверждают особый фенотип данного заболевания. Это ведет за собой трудности ранней диагностики, позднее начало терапии, ухудшение прогноза больных.

 Цель исследования

 Выявить клинические, лабораторные, инструментальные особенностей дебюта БК, ассоциированной с ПСХ.

 Материалы и методы

 Группу исследования составили 7 пациентов с установленным диагнозом БК/ПСХ. Контрольная группа: 7 пациентов с БК без сопутствующей патологии печени. Диагноз устанавливался на основании комплексного лабораторного, инструментального: ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП), магнитно-резонансной холангиографии (МРХПГ) и/или эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРХПГ), фиброилеоколоноскопии (ФКС), МР-этерографии, а также гистологического (материалы пункционной биопсии печени, многозональной биопсии слизистой оболочки толстой, тонкой кишки) обследований. Проводился ретроспективный анализ характера дебюта заболевания.

 Результаты

 Обследованы 7 пациентов с установленным диагнозом БК/ПСХ: мужчины 2 (28.6 %), женщины 5 (71.5%). ПСХ, перекрест аутоиммунный гепатит (АИГ) / ПСХ: выявлены в 6 (85.8 %), 1 (14.3 %) случаях соответственно. У 4 (57.2 %) пациентов наблюдался ПСХ мелких протоков, 3 (42.9 %) - поражение мелких и крупных протоков. Во всех 7 (100 %) случаях дебют БК опережал развитие ПСХ.

 Группу контроля составляли 7 пациентов с установленным диагнозом БК без сопутствующей патологии печени (отсутствие клинической картины, изменений биохимических маркеров цитолиза, холестаза, отсутствие патологии печени, желчевыводящих путей по данным УЗИ ОБП): 2 (28.4 %) - мужчины, 5 (71.5 %) - женщины. 

Средние сроки постановки диагноза БК с момента обращения за медицинской помощью в группе БК/ПСХ составили 10.47±8.2 лет, в контрольной группе 3.72±3.0 лет. При этом смена диагноза с ЯК на БК в группе исследования происходила в 4 (55.4%) случаях в течение 6.25±4.32 лет. В то время как в группе контроля у того же количества пациентов - 4 (57.2%) в течение 0.8±0.35 лет. Средний возраст на момент появления симптоматики был 22.7±15.4 лет, в контрольной группе 38.2±18.5 лет. Диагноз БК в группе исследования исходно был установлен на основании: морфологического исследования - 2 (28.6%) пациента, данных ФКС – 4 (57.2%), МР-энтерографии - 1 (14.3%), что достоверно не отличается от группы контроля. 

Результаты исследования отражены в Табл.1.

 Сравнительная характеристика БК/ПСХ и моновариант БК                         Таблица 1 

   Примечание: < - меньше, чем…, >- больше, чем…, ГКС - глюкокортирокстероидные препараты, 5АСК- препараты 5-амисалициловой кислоты, БК-болезнь Крона, ПСХ - первичный склерозирующий холангит
Обсуждение
По результатам ретроспективного анализа амбулаторных карт пациентов нам удалось выявить ряд особенностей.
Дебют БК у пациентов БК/ПСХ отмечался в более раннем возрасте, чем в группе контроля. По данным мировой литературы этот вопрос является спорным и неустановленным окончательно [ 2, 5]. В последнее время выявлено два возрастных пика БК/ПСХ: 1 - младше 17 лет и 2 - от 17до 40 лет: А1, А2 по Монреальской классификации, что соответствует нашим данным [7, 8]. В когорте БК/ПСХ дебют БК в большинстве случаев предшествует ПСХ, что соответствует статистике [6]. В исследуемой группе БК/ПСХ обнаружено превалирование женщин. ПСХ исходно описан преимущественно как заболевание «молодых мужчин», эта же особенность сохраняется при ЯК/ПСХ. В случае БК/ПСХ гендерная принадлежность дискутабельна, описаны случаи равного распределения заболевания среди обоих полов [3]. Возможно, более высокий процент женщин в нашем исследовании связан с наличием перекреста АИГ/ПСХ, являющегося преимущественно «женским» заболеванием, а также нельзя исключать статистические погрешности в связи с малой популяционной выборкой. У 1 (14.3%) больного (девочка 10 лет) установлена БК с поражением толстой и тонкой кишки, перианальным поражением, средней степени тяжести ассоциированная с перекрестом АИГ/ПСХ. Данная ассоциация в литературе характеризуется ранним дебютом и, возможно, тяжелым прогнозом, что отражено в нашем исследовании [4]. Однако нельзя говорить о статистической значимости по результатам одного наблюдения, требуется исследование на большей популяционной выборке.
Хотелось бы акцентировать внимание на средних сроках постановки диагноза при обращении за медицинской помощью. Среди пациентов БК/ПСХ они составили 10.47±8.2 лет, в контрольной группе 3.72±3.0 лет. При этом изначально 4 (55.4%) пациентам был установлен диагноз ЯК, который изменен на БК через 6.25±4.32 лет. Что еще раз подтверждает несовершенство диагностики и алгоритма постановки диагноза на разных этапах заболевания. Отчасти, это связано с отсутствием у большинства пациентов каких-либо специфических клинических проявлений, а также недостаточной настороженностью клиницистов в отношении данной патологии.
Анализируя клиническую картину на момент дебюта заболевания, отметим, что у большинства пациентов наблюдались различные неспецифические симптомы, основным из которых являлась артралгия - 4 (57.2%), гипертермия – 3 (42.9%). При этом все пациенты обследованы ревматологом на предмет уточнения этиологии суставного синдрома. Ни у одного из них не выявлено изменений в суставах. Артралгия впоследствии трактовалась, как внекишечное проявления БК. Характерные признаки заболевания, такие как боли в животе, диарея встречались редко в 1(14.3%), 2(28.6%) случаях соответственно. В отличие от группы контроля, где дебют заболевания сопровождался болями в животе - 6 (85.8%) и диареей - 5 (71.5%) пациентов. В то время как суставной синдром зафиксирован у 2 (28.6%) пациентов в группе контроля и не был единственным проявлением заболевания. Впоследствии также оказался внекишечным проявлением БК. Больных с БК/ПСХ чаще беспокоила общая слабость - 4 (57.2%), как в дебюте заболевания, так и за весь период наблюдения, что можно объяснить астеническим синдромом на фоне патологии печени с одной стороны, анемией, встречающейся у 5(71.5%) пациентов с другой. В группе контроля анемия в дебюте заболевания встречалась лишь у 3 (42.9%) пациентов.
Отличительной чертой в лабораторных исследованиях на ряду с анемией было более частое выявление в когорте БК/ПСХ умеренного лейкоцитоза со сдвигом формулы влево, тромбоцитоза, в то время как достоверных различий в показателях СРБ между группами зафиксировано не было.
В группе исследования по результатам ФКС, МР-энтерографии чаще всего регистрировался илеоколит, что соответствует данным мировой литературы о распространенности поражения кишечника [1, 3]. Также в 2 (28.6%) случаях совместно с илеоколитом выявлено поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
В большинстве случаев зафиксирована воспалительная форма БК, тогда как в группе контроля в равных пропорциях воспалительная и стриктурирующая. В дебюте заболевания перианальное поражение имелось у 1 (14.3%) пациента с БК/ПСХ/АИГ, тогда как в группе контроля 3 пациента (42.9%) имели данную форму заболевания. Стоит отметить, что на момент установления диагноза лишь у 1 (14.3%) пациента наблюдалось тяжелая атака заболевания (более 450 баллов по индексу Беста). В большинстве 4 (57.2%) случаев зафиксирована легкая атака БК/ПСХ, что также соответствует сведениям мировой литературы [3]. Данная особенность ассоциирована с отсутствием или малой выраженностью клинических проявлений, что затрудняет постановку диагноза.
Всем пациентам БК/ПСХ на момент дебюта для достижения и поддержания ремиссии была назначена монотерапия пероральными формами препаратов 5-АСК. Только 1 пациентке потребовалось дополнительное назначение системных ГКС для лечения ассоциированных заболеваний перекреста АИГ/ПСХ. В отличие от группы контроля, где уже в дебюте заболевания 2 (28.6%) пациентам потребовалось назначение системных глюкокортикостероидов, а 4 (57.2%) иммунодепрессантов группы тиопуринов (азатиоприн).
Вывод
Таким образом, исходя из полученных результатов, а также сопоставляя их с данными мировой литературы, хотелось бы отметить: БК/ПСХ, вероятнее всего, имеет особый клинический фенотип, характеризующийся постепенным, неспецифическим началом и предполагаемым длительным бессимптомным течением, умеренными лабораторными признаками системной воспалительной реакции и анемией, распространенным колитом, без убедительных данных о нозологической принадлежности, редким наличием перианальных поражений. Такой фенотип заболевания затрудняют диагностику и, как следствие, своевременную терапию.
Несомненно, для получения более устойчивых статистических результатов требуется большая популяционная выборка. Однако выявленные изменения диктуют необходимость в дальнейшем изучении данной проблемы. Требуется поиск новых клинических, лабораторных, инструментальных предикторов развития БК/ПСХ с целью ранней диагностики заболевания. Это позволит не только своевременно установить диагноз, но возможно и предотвратить развитие заболевания, путем принятия превентивных мер.

Список литературы

1. Aadland E. Primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study/ E. Aadland, E. Schrumpf, O. Fausa et al.// Scand J Gastroenterol. – 1987. –Vol. 22 - P. 655–64.
2. Brackmann S. Relationship between clinical parameters and the colitis-colorectal cancer interval in a cohort of patients with colorectal cancer in inflammatory bowel disease/ S. Brackmann, S.N. Andersen, G. Aamodt, F. Langmark, O.P. Clausen, E. Aadland, O. Fausa, A. Rydning, M. H. Vatn.// Scand J Gastroenterol – 2009 Vol. 44. P. 46–55
3. Halliday J. S. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn'sdisease
/J.S. Halliday, J. Djordjevic, M. Lust, E.L. Culver, B. Braden, S.P.L. Travis R.W.G. Chapman.//Journal of Crohn's and Colitis . - 2012.- Vol. 6 (2). - P. 174-181
4. Deneau M. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history./M. Deneau, M.K. Jensen, J. Holmen, M.S. Williams, L.S. Book, S.L. Guthery// Hepatology. - 2013. - Vol. 58(4). - P. 1392-400
5. Loftus E.V. PSC-IBD: a unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis./E.V. Loftus, G.C. Harewood, C.G. Loftus, W.J. Tremaine, W.S. Harmsen, A.R. Zinsmeister, D.A. Jewell, W.J. Sandborn.// Gut – 2005.- Vol. 54. –Р. 91–96
6. Metcalf J. The geoepidemiology of primary biliary cirrhosis./J. Metcalf, O. James. // Semin Liver Dis.- 1997. – Vol. 17.- P. 13–22
7. Takikawa H. Primary sclerosing cholangitis in Japan--analysis of 192 cases. /H. Takikawa , T. J. Manabe // Gastroenterol. -1997.- Vol. 32. – P. 134–137
8. Takikawa H. Analysis of 388 cases of primary sclerosing cholangitis in Japan; Presence of a subgroup without pancreatic involvement in older patients. / H. Takikawa, Y. Takamori, A. Tanaka, H. Kurihara , Y. Nakanuma // Hepatol Res. – 2004. -Vol. 29. – P. 153–159