24 декабря 2015г.
Резюме
В обзоре представлены современные подходы к лечению НПВП-индуцированных поражений тонкой
кишки. Рассмотрены новые стратегии профилактики и лечения НПВП-гастропатий, такие как применение ИПП, ингибиторов ЦОГ-2, простагландинов и их синтетических аналогов, цитопротективных средств, антибактериальных средств и пробиотиков, новых комбинированных препаратов НПВП с фосфатидилхолином, оксидом азота и сульфидом водорода.
THE REAL AND PERSPECTIVE METHODS OF TREATMENT ОF NSAID-ENTEROPATHY
Balabanceva A.P., Klyaritskaya I.L. Viltsanyuk I.A.
Resume
In the article the up-to-date methods of treatment of NSAIDs-induced injuries of small intestine are presented. It had shown the up-to-date strategies of prevention and treatment of NSAIDs-enteropathy, such as use of PPI, COX-2- inhibitors, prostaglandins, cytoprotective drugs, antibiotics and probiotics, new combination of NSAIDs with phosphatidylcholine, NO or H2S.
Достаточно длительное время НПВП-индуцированным поражениям тонкой кишки (НПВП-энтеропатиям) уделялось значительно меньше клинического внимания, чем НПВП-гастропатиям [6,8,26,27,45]. Во многом это было связано с тем, что НПВП-энтеропатии обычно протекают асимптомно, а их диагностика была существенно затруднена [17,33]. Однако после внедрения в клиническую практику новых видов энтероскопии и видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ) стало ясно, что НПВП-энтеропатии встречаются более часто, чем НПВП- гастропатии, являясь, в частности, наиболее частой причиной латентных гастроинтестинальных кровотечений [13]. В связи с этим, НПВП-энтеропатии стали популярной областью исследований. До недавнего времени каких- либо определенных препаратов для лечения НПВП-энтеропатий не было, поскольку точные механизмы НПВП- индуцированного повреждения кишечника не были ясны. Однако последние экспериментальные и клинические исследования с применением ВКЭ позволили более детально изучить данную проблему и наметить целый ряд лекарственных препаратов - потенциальных кандидатов для профилактики и лечения НПВП-энтеропатий [24].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Хотя, в отличие от желудка, нет доказательств того, что желудочная кислота играет патогенетическую роль в развитии НПВП-энтеропатий, некоторые фармацевтические компании уже разработали новые комбинированные препараты, содержащие НПВП (напроксен, аспирин или ибупрофен) и ИПП (омепразол, эзомепразол, ланзопразол) или Н2-гистаминоблокаторы, которые в настоящее время уже закончили клинические испытания и одобрены американским агенством Food Drug Administration (FDA) [1,22,33,38,43]. К сожалению, новые комбинированные препараты демонстрируют свою эффективность в превенции развития НПВП- гастропатий, но не НПВП-энтеропатий. Более того, появляется все больше данных о том, что совместное длительное применение ИПП и НПВП или аспирина может способствовать развитию НПВП-энтеропатий, поскольку при этом повышается риск внутрибрюшных инфекций, включая синдром избыточного бактериального роста, спонтанный бактериальный перитонит и псевдомембранозный колит [4,14]. Кроме того, длительный прием ИПП ухудшает течение атрофического гастрита тела желудка и может вызывать тонкокишечную мальабсорбцию некоторых витаминов, минералов и нутриентов, способствуя развитию остеопении, остеопороза и даже переломов костей [10,35]. По последним данным, прием ИПП может усиливать НПВП-индуцированное повреждение тонкой кишки, в частности, путем повреждения тонкокишечной микрофлоры [39]. В таких случаях оправданным будет дальнейшее изучение потенциальной эффективности пребиотиков и пробиотиков, в частности из рода Lactobacillus [39]. В отличие от ИПП, такие антагонисты протонной помпы как ревапразан в исследованиях на животных не усиливали инметацин-индуцированное тонкокишечное повреждение, хотя их патофизиологические эффекты пока остаются неясными [23].
Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
Одним из возможных механизмов развития НПВП-индуцированной энтеропатии является ухудшение защитных свойств слизистой оболочки кишки вследствие ингибиции ЦОГ и недостаточной выработки простагландинов, оказывающих цитопротективное действие. Подобно желудку, селективные ингибиторы ЦОГ-2 демонстрируют менее выраженное повреждающее действие на тонкую кишку, чем неселективные НПВП [16,34]. В частности, Goldstein et al. показали, что 2-недельное применение селективного ингибитора ЦОГ-2 (целекоксиб) оказывает достоверно меньшее повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки по сравнению с применением неселективного НПВП (напроксен) [5]. Наоборот, Maiden et al. недавно не нашли достоверных различий в частоте развития НПВП-энтеропатий у хронических пользователей неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 [25]. Несмотря на то, что коксибы вызывают меньше гастроинтестинальных изъязвлений и кровотечений, чем неселективные НПВП, тем не менее, они все-таки тоже способны вызывать существенные побочные эффекты со стороны ЖКТ. Кроме того, когда коксибы для предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных событий принимаются вместе с низкими дозами аспирина, их более благоприятные по сравнению с неселективными НПВП эффекты на ЖКТ теряются [15]. Недавнее большое контролированное исследование «Целекоксиб против омепразола с диклофенаком у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом» (CONDOR) в сравнительном аспекте изучало риск возникновения повреждений вдоль всего ЖКТ [2]. У пациентов, получавших диклофенак с омепразолом, чаще отмечалось клинически значимое снижение уровня гемоглобина и гематокрита вследствие диагностированного гастроинтестинального кровотечения, чем у пациентов, получавших целекоксиб (5 доз и более). Это исследование подтвердило, что применение целекоксиба сопровождается менее значимым повреждением тонкой кишки по сравнению с комбинацией неселективного НПВП и ИПП, хотя до сих пор остается неясным, предупреждают ли селективные ингибиторы ЦОГ-2 развитие НПВП-энтеропатии. Для того, чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Простагландины
Очень важно подчеркнуть, что даже в тех случаях, когда синтез простагландинов в слизистой оболочке кишки значительно подавлен, изъязвления и кровотечение возникают далеко не всегда. Тем не менее, экзогенно применяемые простагландины способны уменьшать НПВП-индуцированное кишечное повреждение. Так, Bjarnason et al. продемонстрировали значительное уменьшение НПВП-индуцированной кишечной проницаемости при применении мизопростола, хотя осталось неясным, перерастают ли эти изменения в какое-либо клиническое улучшение [24]. Fujimori et al. в своем пилотном исследовании с применением видеокапсульной эндоскопии показали, что лечение мизопростолом сопровождается клинико-эндоскопическим эффектом [7]. В этом исследовании при дополнительном приеме мизопростола было продемонстрировано уменьшение частоты тонкокишечных повреждений, вызванных 2-недельным приемом диклофенака, у ранее здоровых субъектов. Watanabe et al. изучали терапевтические эффекты мизопростола на аспирин-индуцированное повреждение тонкой кишки у пациентов с язвами желудка, получавшими перорально низкие дозы аспирина в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и ИПП, в течение 8 недель [41]. У всех пациентов в конце лечения при видеокапсульной эндоскопии в тонкой кишке выявлялись гиперемия и эрозии. Вместо ИПП всем пациентам быд дополнительно на 8 недель назначен мизопростол, после лечения которым, при проведении видеокапсульной эндоскопии было зафиксировано существенное уменьшение тонкокишечных повреждений. Таким образом, мизопростол продемонстрировал способность заживлять аспирин-индуцированные повреждения тонкой кишки. К сожалению, применение мизопростола ограничено его хорошо известными побочными гастроинтестинальными эффектами, такими как диарея, абдоминальная боль, диспепсия, тошнота.
Цитопротективные средства
Ребамипид – цитопротективный препарат, индуцирующий внутриклеточную продукцию простагландинов, улучшающий кровоток, блокирующий усиленную кишечную проницаемость, связывающий свободные радикалы и обладающий противовоспалительными свойствами [11]. Эффективность приема ребамипида изучалась в двух проспективных двойных-слепых контролированных исследованиях с применением видеокапсульной эндоскопии у здоровых добровольцев [9,30]. У пациентов, получавших плацебо, отмечалось значительно больше НПВП- индуцированных повреждений слизистой тонкой кишки по сравнению с пациентами, получавшими ребамипид. Сходное рандомизированное плацебо-контролированное двойное слепое перекрестное исследование фокусировалось на эффектах 4-недельного приема низких доз аспирина на слизистую оболочку тонкой кишки здоровых добровольцев [28]. В этом исследовании длительный прием низких доз аспирина индуцировал появление повреждений слизистой тонкой кишки (по данным видеокапсульной эндоскопии), в то время как применение ребамипида появление этих повреждений предупреждало. Таким образом, ребамипид в настоящее время рассматривается как лекарственное средство – кандидат для предотвращения аспирин-индуцированных повреждений тонкой кишки. Еще один цитопротективный препарата под названием геранилгеранилацетат (известный также как тепренон) в небольшом клиническом исследовании с применением капсульной эндоскопии также продемонстрировал свою протективную эффективность в отношении развития диклофенак- индуцированных повреждений тонкой кишки [31].
Антибактериальные препараты
По последним данным, в патогенезе НПВП-энтеропатий важное значение могут иметь грамм-негативные бактерии [40]. В исследованиях на экспериментальных животных было показано, что применение НПВП приводит к глубоким изменениям со стороны кишечной микробиоты, сопровождающимся развитием язъязвлений тонкой кишки. Назначение антибиотиков широкого спектра действия уменьшало выраженность НПВП- энтеропатий, а у экспериментальных стерильных крыс и мышей НПВП-энтеропатии вообще не развивались [24]. В то же время было также показано, что стерильные мыши становились чувствительными к НПВП- индуцированному повреждению тонкой кишки после колонизации их кишечника Escherichia coli или Eubacterium limosum, но не Lactobacillus acidophilus. Установлено, что НПВП способны проникать с слизистую кишки и активировать Toll-like-рецепторы, которые также активируются липополисахаридами грамм-негативных бактерий [42]. Как известно, Toll-like-рецепторы, стимулируя воспалительный ответ, играют ключевую роль в появлении разнообразных интестинальных повреждений.
Предполагается, что потенциально эффективным препаратом для предотвращения НПВП-индуцированных повреждений тонкой кишки, уменьшающим кишечную проницаемость и воспаление, может быть метронидазол [24].
Новые комбинированные препараты
Предполагается, что важную роль в патогенезе НПВП-энтеропатий может играть желчь [40]. Перевязка общего желчного протока с целью предупреждения энтерогепатической рециркуляции НПВП предупреждает и развитие повреждений тонкой кишки. Хотя НПВП самостоятельно способны повреждать эпителиальные клетки кишечника, при их комбинации с желчью разрушение защитного липидного бислоя эпителиальных клеток и другие повреждающие эффекты НПВП значительно усиливаются [44]. Такое цитотоксическое действие НПВП в комбинации с желчью или синтетическими желчными кислотами может быть предупреждено путем применения фосфатидилхолина (ФХ) [19]. Комбинированный препарат ФХ-НПВП уже разработан компанией PLxPharma (Houston, TX, USA) [19,20], а в одном исследовании на экспериментальных животных было показано, что ФХ- индометацин не индуцировал тонкокишечное повреждение [23]. Предполагается, что сурфактант, содержащий фосфолипиды, формирует на поверхности слизистой водоотталкивающий гидрофобный слой, препятствующий проникновению кислоты, желчи и других ирритантов [20]. Изначальное совместное применение НПВП с экзогенным ФХ способно предотвращать увлажнение поверхности слизистой кишки и защищать ее от повреждающих побочных эффектов НПВП [20]. Расширенные исследования на животных продемонстрировали, что ФХ-НПВП снижают риск развития гастроинтестинальных эрозий и изъязвлений, в то время как фармакологическая активность и биодоступность самих НПВП сохраняется. В одном клиническом исследовании ФХ-ибупрофен показал свою эффективность при остеоартрите у пожилых больных, которые обычно более чувствительны к НПВП-гастро – и дуоденопатиям, при этом профиль гастроинтестинальной безопасности был значительно лучше, чем при монотерапии ибупрофеном [18].
Другой попыткой улучшить гастроинтестинальную толерантность НПВП являются разработка новых соединений, содержащих комбинацию НПВП и оксида азота (NO) или сульфида водорода (H2S) [21,37]. NO может оказывать протективные эффекты на слизистую ЖКТ, поддерживая нарушенные в результате приема НПВП защитные механизмы, такие как кровоток в слизистой оболочке, а также секрецию слизи и бикарбонатов [36,38]. Кроме того, NO уменьшает нейтрофильно-эндотелиальное адгезию, играющую важную роль в НПВП- индуцированном повреждении слизистой оболочки. Установление протективных свойств NO привело к развитию нового класса препаратов, называемых ЦОГ-ингибирующие донаторы NO (ЦОГИДNO). В исследованиях на животных ЦОГИДNO повышали уровень нитритов и нитратов в плазме крови, что выражалось в значительном уменьшении гастродуоденальных и тонкокишечных повреждений [36,38]. В то время как NO может оказывать как провоспалительные, так и противовоспалительные эффекты, ЦОГИДNO в общем предназначены для усиления противовоспалительной активности. К сожалению, до настоящего времени все еще не ясно, могут ли ЦОГИДNO улучшать общую гастроинтестинальную переносимость НПВП.
H2S является эндогенным газом-медиатором, который подавляет прилипание лейкоцитов к сосудистому эндотелию и ингибирует синтез провоспалительных цитокинов. Установлено, что донаторы H2S могут повышать резистентность желудочной слизистой к повреждению и ускорять заживление предсуществующих язв. Предполагается, что НПВП, способные модифицировать высвобождение H2S, будут уменьшать их токсичность. H2S-высвобождающие НПВП, включая дериваты напроксена, аспирина и индометацина, уже синтезированы и продемонстрировали более высокую эффективность и более низкую токсичность по сравнению с соответствующими базисными НПВП [37]. Пока неясно, могут ли H2S-высвобождающие НПВП также улучшать их переносимость и уменьшать повреждающее действие на средние отделы ЖКТ.
Пробиотики
Несколькими исследователями изучалась роль и эффективность пробиотиков при индометацин- и аспирин- индуцированной энтеропатии in vitro и на животных моделях [3,29]. Полученные результаты пока не сопоставимы. Протективные эффекты пробиотиков изучались в нескольких двойных слепых перекрестных плацебо-контролированных исследованиях. В одном из исследований применение Lactobacillus casei сопровождалось уменьшением тонкокишечных повреждений (по данным видеокапсульной эндоскопии) у больных, получавших низкие дозы аспирина [3]. Тем не менее, доказательства протективной роли пробиотиков при НПВП-энтеропатиях еще очень слабы. Для уточнения протективной роли пробиотиков необходимы большие хорошо спланированные исследования различных их штаммов, оптимальных дозировок и продолжительности применения.
Заключение
НПВП-энтеропатии являются частым осложнением терапии, на которые приходится до двух третей всего количества НПВП-индуцированных повреждений ЖКТ и до 40% всех тяжелых гастроинтестинальных осложнений НПВП-терапии. Хотя частота НПВП-индуцированных повреждений тонкой кишки возрастает, тем не менее, они редко приводят к таким серьезным клиническим исходам как перфорации, кишечная обструкция и кровотечения. Хотя проводить профилактику НПВП-энтеропатий у первичных пользователей НПВП обычно не рекомендуется, она необходима у лиц, уже имевших клинически значимые НПВП-индуцированные повреждения тонкой кишки в анамнезе. Потенциальную эффективность при НПВП-энтеропатиях демонстрируют селективные ингибиторы ЦОГ-2, дериваты простагландинов, цитопротекторы, ФХ-НПВП и пробиотики. Перспективным является разработка новых комбинированных НПВП с улучшенной переносимостью со стороны верхних и средних отделов ЖКТ и незначительной кардиоваскулярной токсичностью.
Список литературы
1. Arakawa T., Watanabe T., Tanigawa T. et al. Small intestinal injury caused by NSAIDs/aspirin: finding new from old // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - vol. 19. - no. 1. - P. 77–81
2. Chan F. K. L., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial // The Lancet. - 2010. - vol. 376. - no. 9736.
- P. 173–179.
3. Endo H., Higurashi T., Hosono K. et al. Efficacy of Lactobacillus casei treatment on small bowel injury in chronic low-dose aspirin users: a pilot randomized controlled study // Journal of Gastroenterology. – 2011. - vol. 46. - no. 7. - P. 894–905.
4. Goel G. A., Deshpande A., Lopez R. et al. Increased rate of spontaneous bacterial peritonitis among cirrhotic patients receiving pharmacologic acid suppression //Clinical Gastroenterology and Hepatology. – 2012. - vol. 10. - no. 4. - P. 422–427.
5. Goldstein J. L., Eisen G. M., Lewis B.et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo //Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2005. - vol. 3. - no. 2. - P. 133–141.
6. Graham D. Y., Opekun A. R., Willingham F. F., Qureshi W. A. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users //Clinical Gastroenterology and Hepatology.- 2005.-3.-P.55–59
7. Fujimori S., Seo T., Gudis K. et al. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal injury by prostaglandin: a pilot randomized controlled trial evaluated by capsule endoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. - 2009. - vol. 69. - no. 7. - P. 1339–1346.
8. Fujimori S., Gudis K., Takahashi Y. et al. Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration //European Journal of Clinical Investigation. – 2010.- vol. 40. -no. 6. - P. 504–510.
9. Fujimori S., Takahashi Y., Gudis et al. K. Rebamipide has the potential to reduce the intensity of NSAID-induced small intestinal injury: a double-blind, randomized, controlled trial evaluated by capsule endoscopy // Journal of Gastroenterology/ -2011. -vol. 46. - no. 1. - P. 57–64.
10. Hagiwara T., Mukaisho K., Nakayama T. et al. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocarcinoma development in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori // Gut. - 2011. - vol. 60. - no. 5. - P. 624–630.
11. Higuchi K., Umegaki E., Watanabe T. et al. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury/ //
Journal of Gastroenterology. - 2009. - vol. 44. - no. 9. - P. 879–888.
12. Kamil R., Geier M. S., Butler R. N., Howarth G. S. Lactobacillus rhamnosus GG exacerbates intestinal ulceration in a model of indomethacin-induced enteropathy // Digestive Diseases and Sciences. - 2007. - vol. 52. - no. 5. - P. 1247–1252.
13. Keum B., Chun H. J. Capsule endoscopy and double balloon enteroscopy for obscure gastrointestinal bleeding: which is better? // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2011. - vol. 26. - no.5. - P. 794–795.
14. Kim J. W., Lee K. L., Jeong J. B. et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium- difficile-associated diarrhea //World Journal of Gastroenterology. - 2010. - vol. 16. - no. 28. - P.3573–3577.
15. Laine L., Maller E. S., Yu C. et al. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial // Gastroenterology. -2004. - vol. 127. - no. 2. - P. 395–402.
16. Laine L., Curtis S. P., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo- oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac
//Gastroenterology. - 2008. - vol. 135. - no. 5. - P. 1517–1525.
17. Lanas A., Sope F. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and lower gastrointestinal complications //
Gastroenterology Clinics of North America. – 2009. - vol. 38. - no. 2. - P 333–352.
18. Lanza F. L., Marathi U. K., Anand B. S., L.M. Lichtenberger. Clinical trial: comparison of ibuprofen- phosphatidylcholine and ibuprofen on the gastrointestinal safety and analgesic efficacy in osteoarthritic patients // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2008. - vol. 28. - no. 4. - P. 431–442.
19. Lichtenberger L. M., Barron M., Marathi U. Association of phosphatidylcholine and nsaids as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity //Drugs of Today. - 2009. - vol. 45. - no. 12. - P. 877–890
20. Lichtenberger L. M., Zhou Y., Jayaraman V. et al. Insight into NSAID-induced membrane alterations, pathogenesis and therapeutics: characterization of interaction of NSAIDs with phosphatidylcholine // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - vol. 1821. - no. 7. - P. 994–1002.
21. Lim Y. J., Lee J. S., Ku Y. S., Hahm K. B. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage //Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - vol. 24. - no. 7. - P. 1169–1178.
22. Lim Y. J., Yang C. H. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy // Clinical Endoscopy. 2012. - vol. 45. - no. 2. - P. 138–144.
23. Lim Y. J., Phan T.M., Dial E. J. et al. In vitro and in vivo protection against indomethacin-induced small intestinal injury by proton pump inhibitors, acid pump antagonists, or indomethacin-phosphatidylcholine //Digestion. - 2012.
- vol. 86. - no. 2. - P. 171–177.
24. Lim Y.J., Chun H. J. Recent Advances in NSAIDs-Induced Enteropathy Therapeutics: New Options, New Challenges //Gastroenterology Research and Practice. - Volume 2013. Article ID 761060
25. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - vol. 5. - no. 9. - P. 1040–1045.
26. Maiden L. Capsule endoscopic diagnosis of nonsteroidal аnтiinflammatory drug-induced enteropathy // Journal of Gastroenterology. – 2009. - vol. 44. - no. 19. - P. 64–71.
27. Matsumoto T., Kudo T., Esaki M. et al. Prevalence of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study //Scandinavian Journal of Gastroenterology. – 2008. - vol. 43. - no. 4. -P. 490–496.
28. Mizukami K., Murakami K., Abe T. et al. Aspirin-induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide // World Journal of Gastroenterology. - 2011. - vol. 17. - no. 46. - P. 5117–5122.
29. Montalto M., Gallo A., Curigliano V. et al. Clinical trial: the effects of a probiotic mixture on non-steroidal anti- inflammatory drug enteropathy—a randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2010. - vol. 32. - no. 2. - P. 209–214.
30. Niwa Y., Nakamura M., Ohmiya N. et al. Efficacy of rebamipide for diclofenac-induced small-intestinal mucosal injuries in healthy subjects: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled, cross-over study
//Journal of Gastroenterology. - 2008. - vol. 43. - no. 4. - P. 270–276.
31. Niwa Y., Nakamura M., Miyahara R. et al. Geranylgeranylacetone protects against diclofenac-induced gastric and small intestinal mucosal injuries in healthy subjects: a prospective randomized placebo-controlled double-blind cross-over study// Digestion. – 2009. - vol. 80. - no. 4. -P. 260–266.
32. Park S. C., Chun H. J., Kang C. D., Sul D. Prevention and management of non-steroidal anti-inflammatory drugsinduced small intestinal injury. World Journal of Gastroenterology. – 2011.- vol. 17. - no. 42. - P. 4647– 4653.
33. Scarpignato C., Hunt R. H. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention //Gastroenterology Clinics of North America. – 2010. - vol. 39. - no. 3. - P. 433–464.
34. Takeuchi K., Tanaka A., Kato S. et al. Roles of COX inhibition in pathogenesis of NSAID-induced small intestinal damage //Clinica Chimica Acta. - 2010. - vol. 411. - no. 7-8. - P. 459–466.
35. Targownik L. E., Leslie W. D., Davison K. S. et al. The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density: a population-based study [corrected] from the Canadian multicentre osteoporosis study (CaMos),” The American Journal of Gastroenterology. - 2012. - vol. 107. - no. 9. - P. 1361– 1369.
36. Wallace J. L., Del Soldato P. The therapeutic potential of NO-NSAIDs/ // Fundamental and Clinical Pharmacology. - 2003. - vol. 17. - no. 1. - P. 11–20.
37. Wallace J. L. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs // Trends in Pharmacological Sciences. - 2007. - vol. 28. - no. 10. - P. 501–505.
38. Wallace J. L., Ferraz J. G. P. New pharmacologic therapies in gastrointestinal disease // Gastroenterology Clinics of North America. – 2010. - vol. 39. - no. 3. - P. 709–720.
39. Wallace J. L., Syer S., Denou E. et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis // Gastroenterology. - 2011. - vol. 141. - no. 4. - P. 1314–1322.
40. Wallace J. L. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies // The British Journal of Pharmacology. - 2012. - vol. 165. - no. 1. - P. 67–74.
41. Watanabe T., Sugimori S., Kameda N. et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study //Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - vol. 6. - no. 11. - P. 1279– 1282.
42. Watanabe T., Higuchi K., Kobata A. et al. Non-steroidal antiinflammatory drug-induced small intestinal damage is toll-like receptor 4 –dependent //Gut. - 2008. - vol. 57. - no. 2. - P. 181–187
43. Yoda Y., Amagase K., Kato S. et al. Prevention by lansoprazole, a proton pump inhibitor, of indomethacin- induced small intestinal ulceration in rats through induction of heme oxygenase-1 //Journal of Physiology and Pharmacology. - 2010. - vol. 61. - no. 3. - P. 287–294.
44. Zhou Y., Dial E. J., Doyen R., Lichtenberger L. M. Effect of indomethacin on bile acid-phospholipid interactions: implication for small intestinal injury induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs //TheAmerican Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2010. - vol. 298. - no. 5. - P.G722–G731.
45. Zuccaro G. Epidemiology of lower gastrointestinal bleeding // Best Practice and Research: Clinical Gastroenterology. – 2008. - vol. 22. - no. 2. - P 225–232.
