НОВОЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО «ТРИМИКСАН» ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Современный фармацевтический рынок остро  нуждается в новых  лекарственных препаратах ветеринарного назначения, обладающих широким спектром действия и не вызывающих побочных эффектов. Кроме того, причиной непрекращающегося поиска новых препаратов является привыкание микроорганизмов к используемым веществам. Вследствие этого лечение болезней животных, вызванных патогенными микроорганизмами, как трихофития и микроспория, а также чесоточным клещем представляет собой весьма трудную задачу. Применяемые с профилактической и лечебной целью ветеринарной медициной при демодекозе такие препараты, как хлорофос, креолин и др. являются весьма токсичными и недостаточно эффективными, имеют отдаленные последствия для потомства. Таким образом, создание новых препаратов является актуальной задачей.

Производные бензофуроксанов зарекомендовали себя как соединения, обладающие высокой биологической активностью. На основе хлорнитропроизводных бензофуроксанов получены высокоэффективные лекарственные препараты «Нитроксан» (смесь 4-нитро - 5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана) [4] и «Димиксан» (смесь 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана), проявляющие фунгицидную, акарицидную и бактерицидную активности [3,2].

Продолжением  исследований в   ряду галогеннитробензофуроксанов   стал   синтез  нового  препарата «Тримиксан» [1],  представляющего смесь  4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, 4-нитро-  5,7- дихлорбензофурокасана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана. Исследования физиологического действия этого препарата показали, что по акарицидной активности он превосходит на два порядка активность ранее полученных препаратов «Нитроксан» и «Димиксан», а по фунгицидной активности – на порядок.

Получение «Тримиксана» представляет процесс, состоящий из пяти стадий: окисление 2,4,6- трихлоранилина, окисление 2,4,6-трихлорнитрозобензола, азидирование 2,4,6-трихлорнитробензола (1), нитрование полученной смеси изомеров 2-азидо-4,6-дихлорнитробензола (2) и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола (3) смесью 85% серной кислоты и концентрированной азотной кислоты до 2-азидо-1,3,5-тринитро-4,6-дихлорбензола (4), 2-азидо-1,5-динитро-4,6-дихлорбензола (5) и 2-азидо-1,3-динитро-4,6-дихлорбензола (6), циклизация которых в среде уксусной и трихлоруксусной кислот приводит к получению целевого «Тримиксана»:

«Тримиксан» по своей активности превосходит вышеуказанные препараты. Так, в процессе изучения акарицидной активности препарата на клещах Psoroptes cuniculi было установлено, что «Тримиксан» проявляет очень высокую акарицидную активность, которая в 340 раз превышает активность эталонных препаратов - Креолин и Хлорофос (Табл.1). Также определялась бактериостатическая активность «Тримиксана» на культуре бактерий Staphylococсus аureus. Препарат проявил высокие бактериостатические свойства (Табл.1).

Таблица 1

Биологическая активность «Тримиксана» и известных биологически активных веществ

Вид активности                 Препарат	Акарицид-ная активность   СК 50 ,%	Бактериоста-тическая активность МБСК, %	Фунгицидная активность МФСК, %
	Psoroptes cuniculi	Staphylococсu s аureus	Aspergilus niger	МicroSporum lanosum	Trychophiton gypseum	Trychophiton rubrum
«Тримиксан»	0,00044	0,0156	0,0011	0,0156	0,0078	0,004
«Нитроксан»	0,0044	0,0312	0,0013	−	−	−
«Димиксан»	0,069	0,025	0,0017	−	−	−
Креолин	0,15	0,07	0,0011	−	−	−
Хлорофос	0,7	−		−	−	−
ДМСО	−	−	>1	0,1

 

Эти препараты отличаются от отечественных и зарубежных аналогов не только высокими характеристиками биологической активности, но и доступностью способа получения, безопасностью в обращении, отсутствием мутагенных, кумулятивных и аллергизирующих свойств.

В процессе скрининга биологически активных веществ, при изучении фармакологической активности и безопасности потенциальных лекарственных веществ неизбежно возникает необходимость оценки их класса токсичности. Установлены параметры острой токсичности «Тримиксана» при введении в желудок для белых мышей и крыс, а также для крыс при накожном применении (Табл.2).

 Таблица 2

Параметры острой токсичности «Тримиксана»

Параметры острой токсичности	При введении в желудок		При накожном применении
Вид животных	Белые мыши	Белые крысы	Белые крысы
ЛД50, мг/кг	448,0±60,8	723,0±62,0	655,0±123,0

 

Изучены также кумулятивные свойства «Тримиксана». Согласно гигиенической классификации Медведя Л.И. «Тримиксан» при пероральном введении можно отнести к веществам с умеренной кумуляцией (коэффициент кумуляции  =  5,2), а  при накожном применении в ДМСО препарат является умеренно кумулятивным (коэффициент кумуляции = 1,28). Для исследуемого вещества важно отсутствие аллергенных свойств. Согласно полученным результатам «Тримиксан» не является аллергенным, так как в процессе опыта клинико-морфологические признаки аллергии визуально не были отмечены.

Как известно, целый ряд химических соединений, лекарственных препаратов длительно воздействуя на организм, могут вызвать отдаленные нежелательные последствия. Яды вызывают изменения генеративной функции у человека и животных, оказывают мутагенное, тератогенное действие. Исходя из этого,       были проведены специальные исследования по изучению отдаленных последствий действия «Тримиксана».

Мутагенное действие «Тримиксана» изучали на примере His+ реверсий у ауксотрофного по гистидину штамма ВА13 Salmonella thyphimurium, имеющего мутацию в гене hisG46 (Рисунок 1 ).

Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что исследуемый препарат не показал на данной мутационной модели мутагенных свойств, что позволяет предположить отсутствие и канцерогенных свойств. Анализ проведенных исследований показал также отсутствие эмбриотоксических свойств препарата. Для испытаний лечебной эффективности на животных были предложены водная суспензия (жидкая мазь) и ушные капли в 70% этиловом спирте. «Тримиксан» в данных лекарственных формах проявил высокую лечебную эффективность при лечении саркоптоидозов, гнойного отита и дерматомикозов животных.

 

Список литературы

1.     Мухаметшина А.М. Разработка технологии получения высокоэффективного биологически активного вещества «Тримиксан» широкого спектра действия: автореф. дис. …канд. хим. наук. Казань, 2008. – С.5- 13.

2.     Мухаметшина А.М., Юсупова Л.М., Гармонов С.Ю., Захаров И.М., Зыкова И.Е., Фаляхов И.Ф., Гарипов Т.В. Биологическая активность хлорпроизводных нитробензофуроксана / Вопросы биологии, медицины, фармацевтической науки – 2005 - №4 - С.45-48.

3.     Мухаметшина А.М., Юсупова Л.М., Горелова Е.Г., Хузиахметова А.Н.Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан»/ Вестник казанского технологического университета - 2013 - №18, т.16 – С. 36-39

4.     Салахова А.С. Разработка рационального способа  получения высокоэффективного лекарственного препарата «Нитроксан»: дисс. … канд. хим. наук. Казань, 1999. – С. 66.