Новости
06.03.2021
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2021
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
01.01.2021
Поздравляем Вас с Новым годом и Рождеством!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

КАРДИОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ЭПИФИЗАРНОГО МЕЛАТОНИНА

Авторы:
Город:
Ставрополь
ВУЗ:
Дата:
11 июня 2016г.

В последние годы сохраняется устойчивый интерес фармакологов и клиницистов к изучению биологических свойств и лечебных возможностей основного гормона мозговой железы эпифиза мелатонина (МТ). Это связано с его универсальной способностью оказывать модуляторное влияние на многие виды деятельности центральной нервной системы, а также периферических органов и тканей, демонстрируя высокий терапевтический потенциал при различных заболеваниях (Э.Б.Арушанян, 2005; Э.Б.Арушанян, Э.В.Бейер, 2015). Как следует из приводимых далее результатов собственных исследований и данных литературы, среди прочего эпифизарный гормон прямо или опосредованно (через изменение временной  динамики показателей и антистрессорный эффект) вовлекается в регуляцию работы сердца.

Мелатонин и нормальная работа сердца. В естественных условиях МТ, очевидно, способен до некоторой степени стабилизировать работу сердца у здоровых животных и людей, преимущественно за счёт ослабления симпатических влияний на миокард. К такому выводу приводят экспериментальные указания на возрастание симпатической активности при понижении его плазменного уровня. Вполне определенным подтверждением этого может служить обнаруженная нами, по данным оценки вариативности сердечного ритма, симпатикотония у эпифизэктомированных крыс. Для них более характерны, по сравнению с ложнооперированными животными, низкие значения моды кардиоциклов и её большая амплитуда, повышенные величины интегрального показателя индекса напряжения с некоторым уменьшением индекса централизации (Э.Б. Арушанян, Э.В.Бейер, 1995). Снижалась также сопряжённость между общими и спектральными параметрами кардиоинтервалограммы. При удалении эпифиза подобное рассогласование отмечалось втрое чаще, чем после ложной операции.

Проведённая круглосуточная регистрация вариативности сердечного ритма свидетельствовала, кроме того, о нарушении его обычной периодичности со смещением акрофазы циркадианного ритма сердечной деятельности на ранние ночные часы. К тому же более выраженная симпатикотония у эпифизэктомированных крыс показана в темновой период суток.   При этом экзогенный МТ оказывает отчетливое влияние на суточные колебания вариативности сердечного ритма, подстраивая его под цикл сон-бодрствование и оказывая тем самым адаптогенное действие (Vanderwalle et al., 2007).

В пользу специфичности описанных изменений говорят результаты наших и некоторых литературных наблюдений в опытах на животных с использованием МТ. В частности, после однократной инъекции низкой (0,1 мг/кг) дозы МТ интактным крысам отмечалась отчётливая парасимпатизация кардиоинтервалограммы (в сравнении с контрольным ответом на введение физиологического раствора). На это указывало смещение моды вправо по оси абсцисс, снижение её амплитуды и величины индекса напряжения. Особенно резко менялись спектральные характеристики ритма с увеличением мощности дыхательных волн и потому значимым падением индекса централизации. По характеру такого рода сдвигов действие МТ весьма напоминало эффект бензодиазепинового анксиолитика диазепама (Э.Б. Арушанян, Э.В.Бейер, 1997). Знаменательно, что под влиянием более значительных доз гормона (0,5 и 1 мг/кг) парасимпатизация сердечного ритма отнюдь не прогрессировала, но, напротив, ослабевала. Точно также брадикардия от применения очень низких дозировок (0,2-12 мкг/кг) МТ показана другими авторами на крысах и при использовании 0,3-0,4 мг/кг гормонального препарата у обезьян (Bosman et al., 1991; Cipolla-Neto et al., 1992). Ещё в одном исследовании МТ, вводимый в неадекватно высокой дозе (200 мг/кг), вызывал у обезьян более выраженное урежение сердечного ритма в ночные часы (Inui et al., 2010).

Наблюдения на людях принесли менее однозначные результаты. В одной из первых работ на молодых здоровых добровольцах разного пола было установлено, что однократный вечерний приём МТ (5 мг) лишь ускоряет наступление характерного для ночного времени снижения температуры тела и урежения частоты сердечных сокращений (Krauchi et al.,1997). Позднее у большого числа здоровых мужчин, получавших регулярно МТ (2 мг), не удалось обнаружить заметных различий в параметрах кардиоинтервалограммы в сравнении с эффектом плацебо, хотя плазменный уровень норадреналина и дофамина у испытуемых при этом оказывался пониженным (Nishiyama et al.,2001).

Несмотря на определённую противоречивость имеющихся фактов, тем не менее, в целом можно всё-таки говорить о наличии у МТ кардиотропных свойств. Надо признать, что в условиях здорового организма его в целом адаптогенное и ритм- стабилизирующее, влияние оказывается достаточно слабым. Однако, как будет показано в дальнейшем, на фоне патологии кардиотропная активность эпифизарного гормона существенно возрастает.

Мелатонин при кардиальной патологии. Согласно многочисленным экспериментальным данным, эпифизарный дефицит усугубляет кардиальную  патологию, а экзогенный МТ обнаруживает, напротив, кардиопротективные свойства. Так, у эпифизэктомированных крыс окклюзия коронарной артерии провоцирует более высокую смертность от необратимой фибрилляции желудочков, чем в случае ложной операции. Точно также удаление железы сопровождается повышением числа летальных исходов у хомячков с искусственной кардиомиопатией (Natelson et al., 1997; Sahna et al., 2002).

Введение эпифизэктомированным животным МТ в дозе 0,4 мг/кг до ишемии или реперфузии миокарда значимо уменьшало частоту аритмии и смертность, тогда как более высокие («фармакологические») дозы гормона (4 мг/кг) не давали защитного эффекта (Sahna et al., 2002). Последний факт несколько расходится с выводами других исследователей, показавших, что острое или хроническое оральное потребление МТ в дозах 2,5 или 5 мг/кг, правда, интактными крысами до либо в период постишемической реперфузии отчётливо улучшало сократимость миокарда и увеличивало сердечный выброс. Мало того, протективное действие гормона удерживалось довольно долго (2-4 дня) после прекращения его приёмов и ослаблялось антагонистом МТ рецепторов лузиндолом (Lochner et al., 2005).

По другим данным, МТ вполовину сокращает число аритмий, вызванных ишемией и последующей реперфузией, что определялось на изолированных крысиных сердцах (Diez et al., 2009). Наряду с уменьшением тяжести и частоты тахиаритмий, гормон существенно улучшал капиллярную проходимость в миокарде (Bertuglia et al., 2007). Также гормон в сходных экспериментальных условиях заметно ограничивал зону некроза миокарда и нарушения насосной функции сердца у мышей (Chen et al., 2009) и крыс, что сопровождалось снижением уровня лактатдегидрогеназы в мышечной ткани (Petrosillo et al., 2009).

На фоне экспериментального инфаркта у крыс, вызванного лигированием левой коронарной артерии, МТ (4,5 мг/кг) улучшал насосную функцию миокарда, влияя на синтез сократительных белков. Вероятно, это действие реализовывалось через специфические МТ2 рецепторы (Sallinen et al., 2008). Важно, что после инфаркта миокарда у крыс  увеличивается секреция МТ  эпифизом, что, по мнению авторов, свидетельствует о компенсаторной востребованности его протективного действия на миокард (Sallinen et al., 2007).

Отчётливая кардиопротекция, обеспечиваемая МТ, показана и на изолированном сердце крысы. Добавление гормонального препарата  в перфузионную жидкость (0,1-10 ммоль/л) ослабляло выраженность и длительность реперфузионной аритмии, а также постишемическую дисфункцию сократимости миокарда. Кроме того, отмечалась коронарная вазодилатация, в самой же сердечной мышце возрастал энергетический потенциал в виде накопления макроэргических соединений (Gao et al., 2003; Lagneaux et al., 1998; Vazan et al., 2005).

Как установлено в наших опытах на модели вариативности сердечного ритма, МТ(0,1 мг/кг), подобно бензодиазепиновому анксиолитику диазепаму (в той же дозе), ограничивал последствия инъекционного или плавательного стресса, нормализуя параметры кардиоинтервалограммы у крыс с увеличением моды кардиоциклов и снижением её амплитуды, достоверно понижалась также величина индекса централизации. Правда, следует подчеркнуть существенный факт, отмечавшийся и прежде: после введения МТ в более высокой дозе (1 мг/кг) сдвиги в динамике кардиоинтервалограммы, обусловленные стрессом в целом заметно не менялись. Наряду с нормализацией вариативности сердечного ритма МТ улучшал, по сравнению со стрессорным ответом, морфометрические показатели в миокарде крыс с уменьшением площади ядер кардиомиоцитов и размеров межклеточного пространства (Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, 1995; Э.Б. Арушанян, А.В. Попов, 2002; Arushanian, Beyer, 1998).

После реперфузии ишемизированной печени у больных с её терминальным поражением, как правило, наблюдаются нарушения сердечной деятельности. Их выраженность при подобной манипуляции и сопутствующие признаки оксидантного стресса в миокарде крыс удаётся ослабить предварительным повторным введением МТ (Chen et al., 2012).

Подобно величине системного артериального давления, отдельные параметры сердечной деятельности (частота и сила сокращений, величина сердечного выброса и др.) испытывают ритмические, циркадианные флюктуации, которые во многом зависят от целостности супрахиазматическх ядер гипоталамуса. Их повреждение у крыс вызывает масштабную дизритмию, негативно отражающуюся в том числе и на работе сердца. Повторное введение МТ ослабляет такого рода дизритмию.

Результаты пока немногочисленных клинических исследований в целом совпадают с выводами из экспериментальных работ, потверждая протективное влияние МТ на деятельность больной сердечной мышцы. Косвенно о существовании такой зависимости говорят данные по определению плазменного содержания МТ у больных, страдающих хронической коронарной недостаточностью. У пациентов с острым коронарным синдромом, пернесших инфаркт миокарда и высоким риском внезапной смерти показано ослабление ночной секреции гормона эпифизом (Dominguez-Rodriguez et al., 2012;  Sewerynek, 2002). Выявлена также обратная зависимость между классом ишемической болезни сердца и уровнем экскреции с мочой МТ. У больных с коронарной патологией отсутствует также обычная возрастная динамика выработки гормона по сравнению со здоровыми лицами. Учитывая последний момент, высказывается предложение использовать профилактическое назначение МТ для предупреждения смерти от внезапной остановки сердца у пожилых людей (Sahna et al., 2002).

Ещё одним аргументом в пользу существования у эпифизарного гормона защитных свойств в отношении поражённого миокарда служат результаты клинической и биохимической оценки у людей побочного влияния на сердечную мышцу некоторых распространённых в кардиологии средств. В сочетании с регулярными приёмами МТ проявления их кардиотоксичности заметно ограничивались (Tengattini et al., 2008)

С учётом изложенного вполне предсказуемы и объяснимы сведения о клинических испытаниях МТ в виде монотерапии, а также в сочетании с традиционными антиангинальными препаратами для лечения ишемической болезни сердца (Р.М. Заславская и др., 2005; Г.В. Лилица и др., 2005). Изолированно и особенно в комплексе с другими препаратами МТ (3 или 6 мг) существенно повышал эффективность лечения, достоверно уменьшая количество ангинозных приступов и их продолжительность, более отчётливо снижал потребности в нитроглицерине, увеличивая степень толерантности к физическим нагрузкам. Кроме того, в сочетании с МТ лекарственную терапию представляется возможным дополнительно оптимизировать с хронофармакологических позиций, ликвидируя дизритмию в деятельности сердечно-сосудистой системы. Всё это убеждает в целесообразности широких испытаний и дальнейшего лечебного применения гормона в кардиологической клинике.

Механизмы кардиотропного действия мелатонина. В основе кардиотропных эффектов МТ лежит, очевидно, в первую очередь, его прямое влияние на сократимые элементы миокарда через заложенные здесь МТ рецепторы. В экспериментах с меченым агонистом МТ иодмелатонином в сердечной мышце и других периферических тканях (почках, лёгких) птиц идентифицированы МТ рецепторы 1-го типа, сопряжённые в мембране клеток с тормозным G-белком. In vitro добавление к ним МТ в низких, физиологических концентрациях подавляло активацию цАМФ, вызванную форсколином (Brown et al., 1996; Pang et al., 1996).

Кардиопротективное действие МТ определяется несколькими механизмами, среди которых ведущим следует признать антиоксидантный эффект, направленный на ослабление проявлений оксидантного стресса. Ишемическое (при ишемии-реперфузии) и токсическое (под влиянием адриамицина или доксорубицина) повреждение миокарда неизменно сопровождается резким усилением свободно радикальных процессов (Morishima et al., 1999; Salie et al., 2001; Xu et al., 2002). Между тем, как уже неоднократно описывалось ранее, эпифизарный гормон разными путями ограничивает подобные нарушения, будучи одним из наиболее мощных эндогенных антиоксидантов. За счёт лёгкого проникновения в клетки он может выступать в роли «ловушки» свободных радикалов, обеспечивая защиту макромолекул, в том числе ДНК, от повреждения, а по способности подавлять процессы перекисного окисления липидов и усиливать активность ферментов антиоксидантной системы превосходит аскорбиновую кислоту.

Необходимо подчеркнуть универсальность антиоксидантных свойств МТ, которые проявляются независимо от причины, вызвавшей оксидантный стресс. Так, изопротеренол инициировал перекисное окисление липидов в миокарде со снижением уровня глутатиона. Эти сдвиги сопровождались нарушением насосной функции сердца у крыс. МТ (в дозе 10 мг/кг) полностью блокировал указанные эффекты, обеспечивая тем самым выраженное кардиопротективное действие. Экспериментально вызванная реноваскулярная гипертония активировала процессы перекисного окисления в миокарде. МТ (10 мг/кг) оказывал отчетливое антиоксидантное действие, предупреждая снижение в сердце уровней супероксид дисмутазы, каталазы и глутатиона (Ersahin et al., 2009). Точно также эпифизарный гормон нейтрализовал перекисное окисление в миокарде, запущенное никотином (Baykan et al., 2008). Кроме того, МТ препятствовал развитию окислительных процессов в миокарде крысы, индуцированных экспериментальным холестазом, судя по нормализации уровней малонового диальдегида и глутатиона (Cruz et al., 2009). При искусственно вызванном гипертиреозе МТ по своим антиоксидантным свойствам, оцениваемым в сердце крыс, значительно превосходил витамин Е. Гормон препятствовал перекисному окислению, нормализовывал углеводный обмен и предупреждал гипертрофию миокарда (Grosh et al., 2007).

МТ ослаблял метаболические нарушения в миокарде крыс, обусловленные интенсивными физическими усилиями. Гормон успешно снижал активность миелопероксидазы, а также уровни провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей, интерлейкинов-1 и 6) (Veneroso et al., 2009). МТ обладает отчетливыми антиадренергическими свойствами, поскольку блокирует усиление образования цАМФ в изолированном сердце крыс, вызванное изопротеренолом, причем это действие, вероятно, реализуется через специфические рецепторы, поскольку полностью устраняется лузиндолом (Genade et al., 2008).

МТ вмешивается также в образование окиси азота (NO) в миокарде. Установлено, что снижение её образования либо биодоступности играет ответственную роль в развитии инфаркта миокарда и артериальной гипертензии. Ту и другую форму патологии при их моделировании на крысах ингибированием NO-синтазы в сочетании с окклюзией коронарной артерии удаётся ослабить, в том числе ограничить инфарктную зону, предварительным введением МТ (10 мг/кг). Одновременно почти вдвое возрастает активность самой NO-синтазы (Deiz et al., 2009; Sahach et al., 2006).

Ещё одним фактором гормональной кардиопротекции может служить ограничение проницаемости митохондриальных мембран. Она оказывается резко повышена для ионов кальция с падением мембранного потенциала, например, в кардиомиоцитах старых крыс, особенно в условиях ишемии миокарда. В низких дозах гормон снижает кальциевый ток в митохондрии и последующее высвобождение цитохрома С, тем самым предупреждая гибель клеток (Petrosillo et a., 2009; Yeung et al., 2006). Эти наблюдения послужили даже основанием, чтобы рекомендовать МТ для коррекции возрастной дисфункции миокарда у людей (Sahach et al., 2006; Xu et al., 2002).

Другим источником защитного действия МТ является то, что он способствует более интенсивному образованию коллагена в миокарде после перенесенного инфаркта и, соответственно, формированию рубца. Специфичность этого эффекта подтверждают  опыты с эпифизэктомией и введением метопролола (с целью угнетения выработки МТ), в результате чего синтез коллагена существенно сокращался. В тоже время введение экзогенного МТ эпифизэктомированным крысам устраняло угнетающие последствия операции (Drobnik et al., 2008).

Таким образом, имеются все основания, чтобы предполагать эффективность МТ при изолированном или комплексном использовании в практике лечения таких распространённых сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца. При этом, правда, необходимо считаться с рядом до конца ещё не решённых проблем. Так, в клинических условиях должны быть уточнены адекватные дозировки гормонального препарата, которые во многом зависят от индивидуальной чувствительности пациентов, формы кардиоваскулярной патологии и состояния секреторной активности эпифиза. Надо также учитывать, что слишком длительное комбинированное применение МТ и других препаратов может привести к ускоренному развитию лекарственной толерантности (Э.Б. Арушанян и др.,1995, Arushanian et al., 1993). Вместе с тем, остаётся открытым вопрос о том, как те или другие применяемые в кардиологической клинике вещества сказываются на деятельности самого эпифиза. В этом отношении типичным примером могут служить бета-адреноблокаторы, ослабляющие собственную секреторную активность железы (Cowen et al., 1983).

Обобщая результаты представленных выше исследований, можно констатировать, что защитные эффекты МТ в отношении сердечно-сосудистой системы сводятся к нескольким основным положениям. В частности, его действие проявляется в ограничении ишемических явлений в миокарде и нормализации ритма сердечных сокращений, ослаблении гипертрофии левого желудочка, расширении сосудов и снижении системного артериального давления, оптимизации его циркадианных колебаний, уменьшении массы циркулирующей крови и увеличении её текучести и т.д. Описанные эффекты имеют несомненную терапевтическую ценность, что позволяет сегодня ставить вопрос о необходимости дальнейшей клинической апробации МТ с целью последующего более широкого внедрения его препаратов в практику лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Список литературы

1.     Арушанян, Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь, 2005, 575 с.

2.     Арушанян, Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин: биология, фармакология, клиника. Ставрополь, 2015, 396 с.

3.     Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Влияние эпифизэктомии на суточную динамику показателей кардиоинтервалограммы крыс // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 1995, т. 81, № 7, с. 64-68.

4.     Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Сопряженные отношения эпифиза и гиппокампа при формировании реакции на стресс // Журн. высш. нервн. деят., 1997, т. 47, № 4, с. 725-730.

5.     Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечно- сосудистой системы. Сообщение 2. Влияние мелатонина на сердечную деятельность в норме и при патологии // Мед. Вестн. Сев. Кавказа, 2011, №2, с.90-95.

6.     Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В. и др. Мелатонин в комплексном ле-чении больных сердечно- сосудистыми заболеваниями. М., Медпрактика, 2005, 191 с.

7.     Лилица Г.В., Заславская Р.М., Калинина Е.В. Эффективность метаболических пре-паратов в комплексном лечении пожилых больных постинфарктным кардиосклерозом и недостаточностью кровообращения // Клин. мед., 2005, т. 83, № 3, с. 54-57.

8.     Arushanian E.B., Beyer E.V. Influence of melatonin and diazepam on heart rate variability in normal and stressed rats // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1998, v. 358, Suppl. 2, № 1, R 629.

9.     Arushanian E.B., Popov A.V., Orhii P.B. Pineal regulation of tolerance / E.B. Arushanian, // 1st Locarno Int. Meet. on Neuroendocrinology «The Pineal Gland in Relation with the Immune System and Cancer, Locarno, 1993, p. 12.

10. Baykan A., Narin N., Narin F. et al. The protective effect of melatonin on nicotine-induced myocardial injury in newborn rats whose mothers received nicotine // Anadolu Kardiyol. Derg., 2008, v. 8, № 4, p. 243-248.

11. Bertuglia, S., Reiter R.J. Melatonin reduces ventricular arrhythmias and preserves capillary perfusion during ischemia-reperfusion events in cardiomyopathic hamsters // J. Pineal Res., 2007, v. 42, № 1, p. 55-63.

12. Bosman H., Dormehl I.C., Hugo N et al. The effect of intravenous administration of mela-tonin on cardiovascular parameters of the baboon (Papio ursinus) // J. Pineal Res., 1991, v. 11, № 3-4, p. 179-181.

13. Brown G.M., Pang S.F. Melatonin receptors in peripheral tissues. VII Europ. Pineal Soc. Colloquium, Barcelona, 1996, p. 37.

14. Chen T.H., Chen K.H., Wang J.J. Preischemic treatment with melatonin at-tenuates liver reperfusion-induced impairment of cardiac function // Transplant. Proc., 2012, v.44, p.970-973.

15. Cipolla-Neto J., Lebrum F.L., Negrau N. Cardiovascular effects of melatonin in conscious unrestrained rats. In.: Melatonin and the Pineal Gland, Paris, 1992, p. 129.

16. Cowen P.J. Frazer S., Sammons R.  Atenolol reduces plasma melatonin concentration in man // Brit. J. Clin. Pharmacol., 1983, v. 15, № 5, p. 579-581.

17. Cruz A., Tasset I., Ramírez L.M. et al. Effect of melatonin on myocardial oxidative stress induced by experimental obstructive jaundice // Rev. Esp. Enferm. Dig., 2009, v. 101, №7, p. 460-463.

18. Diez, E.R., Prados L.V., Carrion A. A novel electrophysiologic effect of melatonin on ischemia/reperfusion- induced arrhythmias in isolated rat hearts // J. Pineal Res., 2009, v.46, № 2, p. 155-160.

19. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Avanzas P. The role of mela-tonin in acute myocardial infarction // Front. Biosci., 2012, v.17, p.2433-2441.

20. Drobnik J., Karbownik-Lewińska M., Szczepanowska A. et al. Regulatory influence of melatonin on collagen accumulation in the infarcted heart scar // J. Pineal Res., 2008, v. 45, № 3, p. 285-290.

21. Ersahin M., Sehirli O., Toklu H.Z. et al.  Melatonin improves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension // J Pineal Res., 2009, v. 47, №1, p. 97-106.

22. Gao S., Li P., Pan T. Et al. Cardioprotective effects of melatonin on recovery of rat donor hearts after 12-hour presentation // J. Huazhong. Univ. Sci. Technol. Med. Sci., 2003, v. 23, № 4, p. 407-410.

23. Genade  S.,  A.  Genis,  K.Ytrehus  et  al.  Melatonin  receptor-mediated  protection  against  myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of its anti-adrenergic actions // J. Pineal Res., 2008, v. 45, № 4, p.:449-58. Epub 2008 Aug 4.

24. Ghosh, G., De K., Maity S. et al. Melatonin protects against oxidative damage and restores expression of GLUT4 gene in the hyperthyroid rat heart // J. Pineal Res., 2007, v. 42, № 1, p. 71-82.

25. Inui Y., Hazeki O. Acute effects of melatonin and its time of administration on core body temperature and heart rate in cynomolgus monkeys // J. Toxicol Sci., 2010, v. 35, № 3, р. 383-391.

26. Krauchi K., Cajochen C., Wirz-Justice A. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature // Am. J. Physiol., 1997, v. 272, № 4, р. 1178-1188.

27. Lagneaux C, Godin-Ribuot D., Scalbert E. et al. Anti-arhythmic effect of melatonin in the rat heart // Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.. 1998, v. 358, Suppl. 2, № 1, p. 630.

28. Lochner A., Genade S., Davids A. et al. Shot- and long-term effects of melatonin on myo-cardial post-isсhemic recovery // J. Pineal Res., 2005, v. 40, № 1, p. 56-63.

29. Morishima J., Okumura U., Matsui H. et al. Zinc accumulation in adriamycin-induced cardiomyopathy in rats: effects of melatonin, a cardioprotective antioxidant // J. Pineal Res., 1999, v. 26, № 4, p. 204-210.

30. Natelson B.H., Ottenweller J.E., Tapp W.N. et al. The pineal affects life span in hamsters with heart disease //

Physiol. Behav., 1997, v. 62, № 5, p. 1059-1064.

31. Nishiyama H., Yasue H., Moriyama Y. et al. Acute effects of melatonin administration on cardiovascular autonomic in healthy men // Am. Heart J., 2001, v. 141, № 5, p. 9.

32. Pang C.S., Song J., Brown G.M. 2-[125] Iodomelatonin binding sites in the quail heart: characteristics, distribution and modulation by guanine nucleotides and cations // Life Sci., 1996, v. 58, № 13, p. 1047-1057.

33. Petrosillo G., Moro N., Ruggiero F.M. Melatonin inhibits cardiolipin peroxidation in mitochondria and prevents the mitochondrial permeability transition and cytochrome c release // Free Radic. Biol. Med., 2009, v. 47, № 7, p. 969-974.

34. Sahach V., Rudyk O.V., Vavilova H.L. et al. Melatonin recovers ischemic tolerance and decreases the sensitivity of mitochondrial permeability transition pore opening the heart of aging rats // Fiziol. Zh., 2006, v.52, № 2, p. 3- 14.

35. Sahna E., Olmez E., Acet A. Effects of physiological  and pharmacological concentrations of melatonin on ischemia-reperfusion arrhythmias in rats: can the incidence of sudden cardiac death be reduced? // J. Pineal Res., 2002, v. 32, № 3 p. 194-198.

36. Salie R., Harper J., Cillie C. et al. Melatonin protects against ischemic-reperfusion myo-cardial damage // J. Mol. Cell. Cardiol., 2001, v. 33, № 2 p. 343-357.

37. Sallinen P., Manttari S., Leskinen H. et al. The effect of myocardial infarction on the synthesis, concentration and receptor expression of endogenous melatonin // J. Pineal Res., 2007, v. 42, № 3, p. 254-260.

38. Sallinen P., Manttari S., Leskinen H. et al. Long-term postinfarction melatonin administration alters the expression of DHPR, RyR2, SERCA2, and MT2 and elevates the ANP level in the rat left ventricle // J. Pineal Res., 2008, v. 45, №1, p. 61-69.

39. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system // Neuro Endocrinol. Lett., 2002, Suppl. 1. p. 79-83.

40. Tengattini S., Reiter R.J., Tan D.X. et al. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin // J. Pineal Res., 2008, v.44, p.15-25.

41. Vandewalle G., B. Middleton, S.M. Rajaratnam et al. Robust circadian rhythm in heart rate and its variability: influence of exogenous melatonin and photoperiod // J. Sleep Res., 2007, v. 16., № 2, р. 148-155.

42. Vazan R., Pancza D., Beder J. Ischemia-reperfusion injury - antiarrythmic effect of melatonin associated with reduced recovering of contractility // Gen. Physiol. Biophys., 2005, v. 24, № 3, p. 355-359.

43. Veneroso C., Tunon M.J., González-Gallego J. Melatonin reduces cardiac inflammatory injury induced by acute exercise // J. Pineal Res., 2009, v. 47, № 2, p. 184-191.

44. Xu M., Ashrat M. Melatonin protection against lethal injury induced by doxorubicin as re-flexted by effects mitochondrial membrane potential // J. Mol. Cell. Cardiol., 2002, v. 34, № 1, p. 75-79.

45. Yeung H.M., Hung M.W., Fung M.L. Melatonin ameliorates calcium homeostasis in myocardial and ischemia- reperfusion injury in chronically hypoxic rats // J. Pineal Res., 2008, v. 45, № 4, p. 373-382.