02 января 2016г.
Цель исследования: зучение влияния уровня Д-димера у хирургических больных с абдоминальной патологией в периоперационном периоде.
Материалы и методы
У 92 больных, оперированных по поводу различной абдоминальной патологии, сопровождавшейся резекцией или интраоперационной травмой поджелудочной железы (опухоли желудка, поджелудочной железы и др.), определены показатели Д-димера на дооперационном и послеоперационном этапах и проведена оценка риска развития и тяжести развивающегося послеоперационного панкреатита.
Результаты исследований
Развитие и течение острого послеоперационного панкреатита связано как с прямой интраоперационной травмой, так и с активацией системы гемостаза.
Выводы
Развитие острого послеоперационного панкреатита сопровождается активацией системы гемостаза. Внутрисосудистое свертывание крови является важным фактором формирования полиорганной недостаточности у хирургических больных. Наиболее информативным маркёром степени активации коагуляции является Д-димер и фибринопептид А в плазмы крови. Повышение показателей Д-димера в первые сутки после операции, сопровождавшейся интраоперационной травмой проджелудочной железы является неблагоприятным прогностическим признаком развития острого послеоперационного панкреатита.
Ключевые слова
Д-димер, антикоагулянтная терапия, гемостаз, ДВС-синдром, острый послеоперационный панкреатит,ССВР.
Возможности прогнозирования и результаты лечения острого послеоперационного панкреатита (ОПП) нельзя признать удовлетворительными. Скорость и возможность излечения у этой тяжелой категории больных в во многом определяется возможностями прогнозирования и мерами проводимой профилактики.
До недавнего времени поражение органов и систем при ОПП связывали с попаданием в системный кровоток ферментов поджелудочной железы. Однако концепция органной дисфункции, обусловленная только этим фактором, не может быть признана полной. В настоящий момент ключевым звеном системных реакций при ОПП считают переход локализованного воспаления поджелудочной железы в генерализованный воспалительный ответ, который называют синдромом системной воспалительной реакции (ССВР). Клиническим отражением ССВР является полиогранная недостаточность (ПОН), которую можно рассматривать как проявление на органном и системном уровне неконтролируемого генерализованного воспаления в условиях нарушения ауторегуляции. При ССВР происходит выброс большого количества медиаторов воспаления, особенно цитокинов. При неспособности эндогенных систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости капилляров, ухудшению микроциркуляции и, в конечном итоге, к формированию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС).
Важность нарушений системы гемостаза в развитии ПОН общепризнанна. Развитие синдрома ДВС является ведущей составляющей развития полиорганной дисфункции. Однако в настоящее время до конца не изучены механизмы воздействия развивающегося ДВС на динамику полиорганных нарушений. Являются спорными возможности отслеживания активации системы гемостаза и оценки эффективности проводимого лечения. Для мониторирования гемокоагуляционных нарушений существует множество рутинных тестов, основанных на исследовании процессов гемостаза, однако они далеко не всегда позволяют достоверно оценить имеющиеся оклонения, особенно при проведении гепаринотерапии. Центральным звеном системы свертывания является переход фибриногена в фибрин. Основой этого процесса является отщепление от молекулы фибриногена фибринопептида А (ФПА) под влиянием тромбина. Уровень ФПА отражает активность протеолиза фибриногена и внутрисосудистое присутствие тромбина. Активация фибринолитической системы приводит к разрушению фибрина до продуктов его деградации, однако аналогичные продукты образуются и при разрушении фибриногена. Для выявления происхождения продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) используют D- димер, который образуется исключительно при лизисе фибрина. Следовательно, подъем уровня ФПА и D-димера являются маркерами активации системы гемостаза - ФПА является показателем внутрисосудистой генерации тромбина, а увеличение D-димера отражает повышенное образование и лизис фибрина.
В связи с вышеизложенным, целью нашей работы было изучение роли нарушений системы гемостаза в развитии ОПП у больных, перенесших операции, сопровождавшиеся интраоперационной травмой ПЖ, определении тестов, позволяющих адекватно оценить степень активации гемостаза.
Материалы и методы исследования
В процессе работы обследовали 92 пациента, перенесших оперативные вмешательства на поджелудочной железе или сопрововождавшиеся её интраоперационной травмой. В послеоперационном периоде динамическое клинико-лабораторное наблюдение и интенсивную терапию проводили в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). Послеоперационное лечение состояло из мероприятий, направленных на стабилизацию показателей гемодинамики, коррекцию волемических расстройств, водно-электролитного баланса, кислотно- основного состояния, белкового и энергетического баланса, профилактику легочных осложнений. Проводили адекватную антибактериальную, антиферментную и дезинтоксикационную терапию.
В 1-е сутки пребывания больного в отделении интенсивной терапии на основании данных осмотра и лабораторных показателей оценивали тяжесть состояния больного по системе балльной оценки APACHE II.
Для оценки системы гемостаза определяли число тромбоцитов, АДФ-агрегацию тромбоцитов, показатель R+К по тромбоэластограмме, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), содержание фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ), антитромбина III (АТ-III), ФПА, D-димера, ПДФ, фибринолитическую активность крови. Для коррекции нарушений гемостаза вводили гепарин в дозе 20000 ед/сут. подкожно за 4 приема. Определение исследуемых показателей проводили до операции, на 1-е, 3-и, 5-е и 7-е сутки послеоперационного периода. Нормальные значения были установлены при обследовании 15-ти здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с обследованными пациентами.
Результаты исследования и их обсуждение
Необходимо заметить, что уже в дооперационном периоде у части больных наблюдаются явления активации системы гемостаза. Отмечено увеличение процента агрегации тромбоцитов до 76,7±7,8% (н=65,4±6,9%, р<0,05), количество тромбоцитов оставалось в пределах нормальных значений. В хронометрических показателях выявили достоверное укорочение времени R+К и АЧТВ. Протромбиновый индекс не отличался от нормы. Содержание фибриногена было повышено до 3,8±0,5 г/л (н=2,8±0,3 г/л, р<0,05). Кроме того, обнаружили увеличение уровня РКФМ до 0,54±0,1 ед. экст. (н=0,42±0,04 ед., р<0,05). Установлено, что мономеры фибрина, появляющиеся под воздействием тромбина при отщеплении от фибриногена фибринопептидов А и В, образуют с фибриногеном и высокомолекулярными продуктами деградации фибрина комплексы, которые преципитируют в присутствии протамин-сульфата и выявляются при выполнении протаминсульфатного теста. Поэтому увеличение содержания в крови РКФМ отражает повышенное образование тромбина. Более достоверным подтверждением возрастания уровня тромбиненемии является обнаруженное нами увеличение содержания ФПА до 2,6±0,5 нг/мл (н=1,8±0,3 нг/мл, р<0,05), который является специфическим индикатором тромбинемии. Кратковременность циркуляции ФПА и быстрая элиминация отражает его актуальное содержание в крови больного, и следовательно является надежным критерием активации системы гемостаза.
Кроме того, мы выявили увеличение уровня ПДФ до 8,6±2,9 мкг/мл (н=4,7±1,8 мкг/мл, р<0,05) на фоне неизмененной ФАК. Содержание D-димера на этом этапе исследования не отличалось от нормальных значений. Уровень АТ-III тоже не отличался от исходных цифр. Таким образом, уже до операции на ранних стадиях развития ОПП наблюдается активация системы гемостаза, проявляющаяся в виде синдрома гиперкоагуляции.
Важно подчеркнуть, что состояние и прогноз заболевания у больных ОПП, определяются не только хирургической тактикой, но и в значительной степени возникновением ПОН. При этом, несмотря на интенсивную терапию и комплексную инфузионно-дезинтоксикационную терапию, наблюдали повышение уровня средних молекул, отражающих эндогенную интоксикацию, содержание билирубина, креатинина, мочевины, активности печеночных ферментов. Состояние системы гемостаза характеризовалось выраженными изменениями.
После операции в первые сутки мы регистрировали активацию системы гемостаза. Число тромбоцитов снижалось ниже нормального уровня, однако их агрегационная активность, индуцированная АДФ, оставалась повышенной – 74,8±7,3% (н=65,4±6,9%, р<0,05). Наблюдалась хронометрическая гиперкоагуляция. Уровень фибриногена на этом этапе исследования был повышен, ПТИ не отличался он исходных показателей.
Активацию свертывающей системы крови в послеоперационном периоде можно объяснить как массивным разрушением тканей во время операции и поступлением большого количества тканевого фактора в кровоток, так и повреждением интимы кровеносных сосудов с обнажением волокон коллагена. Кроме того, при нарушении микроциркуляции и возникновении гипоксических изменений происходит дополнительное повреждение эндотелия с обнажением субэндотелиальных структур. Это вызывает как активацию плазменного компонента гемостаза, так и дополнительную адгезию тромбоцитов, с последующим формированием тромбоцитарных тромбов. Важным фактором активации системы гемостаза также является формирование ССВР у больных с ОПП. Цитокины, образующиеся в условиях ССВР способны повреждать факторы гемокоагуляции, целостность эндотелия, активировать различные медиаторные системы и таким образом влиять на гемостатический потенциал.
На 1-е сутки после операции происходило дальнейшее увеличение содержания РКФМ до 0,79±0,11 ед.экст. Также возрастала концентрация ФПА, которая превышала нормальные значения. Таким образом, проводимая гепаринотерапия не предотвращала активацию свертывающей системы крови. Дополнительным подтверждением этого являлось увеличение содержания ПДФ до 12,4±2,7 мкг/кг (н=4,7±1,8 мкг/мл, р<0,05) и достоверное увеличение выше нормальных значений D-димера. Активность АТ-III и ФАК не отличались от исходных показателей.
На основании лабораторных данных и клинической картины можно сделать вывод о формировании у больных с ОПП гиперкоагуляционной стадии синдрома ДВС. У большинства пациентов отмечено острое или подострое течение синдрома ДВС.
На 3-и сутки мы наблюдали углубление процессов внутрисосудистого свертывания крови у обследованных больных. Так количество тромбоцитов оставалось ниже нормальных значений. Это объясняется как связыванием тромбоцитов с образующимся фибрином, адгезией к поврежденному эндотелию, так и секвестрацией в легких. Снижение АДФ-индуцируемой агрегации до 55,8±6,4% (н=65,4±6,8%, р<0,05) связано с истощением тромбоцитов вследствие длительной стимуляции при активации гемостаза. Показатели R+К и АЧТВ были ниже нормы. Достоверно снижался ПТИ до 85,1±8,1% (н=96,8±7,4, р<0,05). С одной стороны, это было вызвано потреблением факторов протромбинового комплекса при внутрисосудистом свертывании, а с другой - угнетением синтетической функции печени у больных ДП. Содержание РКФМ и ФПА значительно превышало исходные значения. Как известно, по этим показателям судят об уровне тромбинемии. Вместе с тем, мы не обнаружили выраженной корреляционной зависимости (r=0,48) между этими показателями. Это связано с тем, что тест на РКФМ является более инертным, т.к. время циркуляции в крови растворимых комплексов мономеров фибрина намного выше, чем ФПА. Поэтому при оценке уровня тромбинемии более целесообразно определять концентрацию ФПА. Также увеличилась концентрация D-димера и ПДФ. Достоверно снижалась активность АТ- III и ФАК. Важным, на наш взгляд, является высокое содержание D-димера, которое регистрируется, несмотря на снижение фибринолитической активности крови.
Таким образом, на 3-и сутки на фоне максимальной активации гемокоагуляции происходит депрессия основных антикоагулянтных механизмов (снижение уровня АТ-III, депрессия ФАК). Схожие изменения регистрировались и на 5-е сутки послеоперационного периода.
На 7-е сутки наблюдали положительную динамику в исследуемых лабораторных тестах. Хронометрические показатели (R+К и АЧТВ), ПТИ, АТ-III и ФАК были в пределах нормальных значений. Однако оставались повышенными содержание РКФМ, ФПА, ПДФ и D-димера.
В дальнейшем больные ретроспективно были разделены на две подгруппы: с развитие клиники ОПП и без развития. При анализе показателей системы гемостаза у больных стоит отметить достоверные различия между уровнем D-димера на 1-е сутки после операции. В группе с развившимя ОПП содержание D-димера составило 964,2±92,8 нг/мл, а без развития ОПП – 498,7±101,4 нг/мл (р<0,05). В обеих группах этот показатель был выше нормы. Различий между остальными показателями на 1-е сутки не было. На 3-и сутки у больных с неблагоприятным исходом регистрировали достоверное уменьшение количества тромбоцитов, снижение ПТИ (р<0,05 в сравнении с благоприятным исходом). Вместе с тем, показатели, отражающие образование тромбина и лизис фибрина достоверно превышали таковые больных с благоприятным исходом. Одновременно у пациентов с ОПП регистрировали депрессию ФАК и уменьшение активности АТ-III (р<0,05 в сравнении с выжившими пациентами). На 5-7-е сутки в группе с неблагоприятным исходом отмечено укорочение АЧТВ и более высокий уровень тромбинемии, ПДФ и D-димера.
Параллельно с изучением показателей системы гемостаза у всех больных в 1-е сутки после операции проводили оценку тяжести по шкале APACHE II . Установлена прямая зависимость между развитие ОПП и тяжестью состояния, оцененной по шкале APACHE II в первые сутки пребывания пациентов в ОИТ. В нашем исследовании в 1-е сутки пребывания в ОИТ, тяжесть состояния составила 17,2±2,2 балла. В дальнейшем при ретроспективном анализе тяжесть состояния у больных с гладким течением послеоперационного периода соответствовала 12,1±2,7 балла.
Мы исследовали корреляционную зависимость между изученными показателями гемостаза и тяжестью состояния больных по шкале APACHE II в 1-е сутки после операции. При сопоставлении содержания D-димера в плазме и тяжести состояния обнаружена прямая корреляционная зависимость (r=0,71).
Таким образом установлено, что в 1-е сутки послеоперационного периода у больных ОПП наблюдаются достоверные различия в содержании D-димера в зависимости от течения послеоперационного периода, а также положительная корреляционная зависимость между тяжестью состояния пациентов и уровнем D-димера в плазме. Следовательно, высокое содержание D-димера в плазме в 1-е сутки послеоперационного периода является неблагоприятным фактором в отношении прогноза развития заболевания. Вместе с тем, взаимосвязи между другими параметрами гемостаза, в том числе и уровнем ПДФ, и тяжестью состояния больных на этом этапе исследования мы не обнаружили.
Выявленное нами в 1-е сутки после операции у больных ДП повышенное содержание D-димера в плазме отражает отложение фибрина в микроциркуляторном русле и его разрушение в условиях протекания синдрома ДВС. Неспособность эндогенных противосвертывающих систем предотвратить образование фибрина является плохим прогностическим признаком. Внутрисосудистое свертывание крови, проявляющееся отложением фибрина в капиллярной сети, приводит к нарушению снабжения органов и тканей кислородом и ухудшает удаление метаболитов. Это является важным фактором развития ПОН у больных с ОПП.
Для выяснения роли гемокоагуляционных нарушений в развитии и течении органной дисфункции мы изучили зависимость между тяжестью ПОН и основными изучаемыми показателями.
Мы установили, что на 1-5-е сутки послеоперационного периода между степенью тяжести ПОН и концентрацией ФПА и D-димера существует положительная корреляционная зависимость – коэффициент корреляции 0,69 и 0,72 соответственно. Это свидетельствует об участии внутрисосудистого свертывания крови в формировании ПОН. Вместе с тем, не выявлено взаимосвязи между другими параметрами и тяжестью ПОН. Важным является также неспособность эндогенных противосвертывающих систем предотвратить активацию системы гемостаза, внутрисосудистую коагуляцию и формирование ПОН. Именно на 3-5-е сутки отмечено достоверное снижение уровня АТ-III.
На основании представленных данных можно сделать вывод, что активация системы гемостаза является важным компонентом формирования ПОН у хирургических больных. Уже на ранних стадиях развития ОПП формируется синдром ДВС. Уровень D-димера, отражающий образование и лизис фибрина, оцененный в 1-е сутки заболевания, коррелирует с тяжестью состояния больных. Выраженная активация системы гемостаза, определенная по увеличению содержания в плазме D-димера, является неблагоприятным прогностическим признаком. В дальнейшем усиливается повреждение системы гемостаза, происходит снижение уровня АТ-III – основного компонента антитромбиновой активности организма. Все это отражает серьезный дисбаланс в системе гемокоагуляции и срыв компенсаторных возможностей. На этом фоне происходит прогрессирование ПОН и ухудшение состояния больных. Степень ПОН в динамике в остром периоде коррелирует с активацией системы гемостаза, оцененной по уровню ФПА и D-димера. Нами установлено, что возникновение и течение ПОН связано в том числе и с активацией системы гемостаза.
Выводы
1. Формирование ПОН у больных ОПП сопровождается активацией системы гемостаза.
2. Внутрисосудистое свертывание крови является важным фактором формирования полиорганной недостаточности у хирургических больных. Мониторинг степени активации гемокоагуляции целесообразно вести по уровню D-димера и фибринопептида А в плазме крови пациентов.
3. Увеличение содержания D-димера в первые сутки после операции с интраоперационной травмой ПЖ является неблагоприятным прогностическим признаком.
