24 июня 2020г.
Абстракт
Цель исследования – оценка отсроченного влияния курсовой терапии церебролизином на когнитивную сферу родственников 1-ой степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера (БА).
Дизайн и материал исследования. Обследована когорта из 72 кровных родственников пациентов с БА, 46 из них с объективно подтвержденными при клинико-нейропсихологическом обследовании признаками легкой когнитивной дисфункции (1 группа), и 26 человек (2 группа) с когнитивной недостаточностью, соответствующей критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (MCI – Mild cognitive impairment, шифр по МКБ-10: F06.7). Сравнили динамику исходных (0 день) показателей когнитивных функций у родственников из 1 и 2 групп сразу после 4-х недельной курсовой терапии в/в инфузиями церебролизина, а также через 1 и 2 месяца после ее завершения.
Методы: клинико-психопатологический, нейропсихологический, катамнестический, статистический.
Результаты. Установлено позитивное пролонгированное влияние курсовой терапии церебролизином на когнитивные функции родственников 1-ой степени родства больных БА как у родственников с легкой когнитивной дисфункцией, так и у родственников пациентов с синдромом MCI.
Заключение. Полученные результаты показали наличие продолжительного позитивного воздействия курсовой терапии церебролизином на когнитивный статус кровных родственников больных БА с легкой когнитивной дисфункцией и синдромом МСI. Эти данные могут быть положены в основу разработки мер превентивного терапевтического воздействия, направленного на предупреждение прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции у лиц из группы высокого риска развития деменции (родственников 1-ой степени родства больных БА).
Введение. Как было установлено ранее, когнитивная сфера родственников 1-ой степени родства больных БА отличается признаками когнитивной дефицитарности, которые могут появляться задолго до формирования у них деменции, чаще всего обусловленной БА. В исследовании La Rue A. et al. (1995) установлено наличие специфических когнитивных дефицитов у родственников пациентов с БА, которые можно обнаружить у них уже в среднем возрасте [1]. Многими авторами у кровных родственников больных БА выявлены более низкие по сравнению с группой контроля показатели кратковременной памяти, вербальной и зрительной памяти, исполнительных функций, абстрактного мышления и худшие способности к обучению [2,3,4,5].
В клинико-психологических исследованиях, проведенных в ФГБНУ НЦПЗ Селезневой Н.Д. и соавт. (2013) и Селезневой Н.Д., Рощиной И.Ф. (2017), установлены особенности когнитивных функций у родственников 1-ой степени родства больных БА в сопоставлении с группой контроля (здоровых испытуемых, у которых не было кровных родственников с БА). Объективное клинико- нейропсихологическое обследование показало наличие у них признаков легкой когнитивной дисфункции (нарушение концентрации внимания, трудности усвоения новой информации и воспроизведения событий отдаленного прошлого), а также конституциональные когнитивные особенности (низкий уровень успеваемости в школе, трудности счета, запоминания цифрового материала и приобретения мануальных навыков, затруднения в пространственной ориентировке, нарушения концентрации внимания или сочетание одновременно присутствующих разных видов когнитивной конституциональной недостаточности) [6,7].
Цель настоящего исследования – оценить влияние однократной курсовой терапии церебролизином на когнитивную сферу родственников 1-ой степени родства пациентов БА, имеющих объективно подтвержденные признаки минимальной когнитивной дисфункции или синдром МСI.
Материалы и методы. В когорту катамнестического исследования включено 72 кровных родственника пациентов с БА, 46 из них имели объективно подтвержденные при клинико- нейропсихологическом обследовании признаки легкой когнитивной дисфункции (1 группа), 26 лиц (2 группа) – синдром мягкого когнитивного снижения (MCI – Mild cognitive impairment, шифр по МКБ-10: F06.7). У всех обследованных получено информированное согласие на проведение динамического клинико- психопатологического и нейропсихологического исследований.
В 1 группу включены 13 мужчин и 33 женщины (средний возраст 65,4+8,8), во 2 группу – 4 мужчины и 22 женщины (средний возраст 67,3+6,7). Различия по возрастному распределению между 1 и 2 группами незначимы (табл.1). В 1 группе генотип АроЕ4(+) установлен у 20 чел., генотип АроЕ4(–) – у 26 чел., во 2 группе – соответственно у 10 и 16 чел. (табл.1). Частота АроЕ4(–) значимо чаще встречалась в группе с синдромом MCI.
Таблица 1
Характеристика обследованных родственников (1 и 2 групп)
|
Группы
Признаки
|
1 группа (с легкой когнитивной дисфункцией)
n=46
|
2 группа (MCI)
n=26
|
|
Средний возраст (лет)
|
64,3+9,7 (53-86)
|
67,3+6,7 (51-76)
|
|
Пол:
– мужчины
– женщины
|
13 (28,3%)
33 (71,7%)
|
4 (15,4%)
22 (84,6%)
|
Для оценки показателей когнитивных функций использовался комплекс методов: клинико- психопатологический, нейропсихологический, катамнестический, статистический.
Нейропсихологическое исследование включало оценку когнитивных функций с помощью «Экспресс-методики» Корсаковой Н.К и соавт. (1999) [8], а также специальную бальную оценку кинетического и пространственного компонентов праксиса, а также произвольной регуляции психической активности (Лурия А.Р., 2020) [9].
Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6 фирмы StatSoftInk. (США) (Реброва О.Ю., 2002). Группы сравнивали с использованием непараметрических критериев U-критерия Манна-Уитни для сравнения показателей между двумя независимыми группами и критерия Вилкоксона для связанных групп. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Церебролизин назначали внутривенно капельно в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В 1-й день терапии вводили 10 мл церебролизина, во 2-й – 15 мл церебролизина; с 3-его по 20-й дни – 20 мл церебролизина. Инфузии выполнялись в течение 4 нед. (по 5 дней в нед. с последующим 2х-дневнм перерывом) Продолжительность курсовой терапии составила 28 дней.
Оценка результатов проводилась путем сравнения исходных показателей когнитивных функций (0 день) у родственников 1 и 2 групп с аналогичными показателями сразу после окончания курса (28 день), а также через 1 и 2 месяца после завершения курсовой терапии церебролизином (на 60 и 90 день).
Результаты
Катамнестическая клинико-нейропсихологическая оценка показала, что к окончанию курса терапии церебролизином у родственников больных БА в 1 и во 2 группах отмечалось статистически значимое улучшение по нескольким субтестам и общему баллу «Экспресс-методики» (табл.2). У родственников 1 группы наблюдалось значимое улучшение показателей по 4 субтестам и общему баллу: улучшились показатели слухоречевой и зрительной памяти, а также зрительно-пространственной деятельности. У родственников 2 группы отмечено значимое улучшение показателей по 3 субтестам и общему баллу. У испытуемых этой группы к окончанию терапии наблюдались значимо более высокие показатели непосредственного запоминания в слухоречевой памяти и зрительно-пространственной деятельности. Улучшение показателей произвольного счета можно трактовать как улучшение произвольного контроля в структуре произвольной регуляции психической деятельности пациентов с синдромом MCI.
Таблица 2
Результаты выполнения «Экспресс-методики» родственниками 1 и 2 групп
|
Группы
Тесты
|
1 группа, n=46
|
2 группа, n=26
|
|
0
день
|
28
день
|
60
день
|
90
день
|
0
день
|
28
день
|
60
день
|
90
день
|
|
1. Запоминание 9 слов
|
0,7
|
0,4*
|
0,4*
|
0,4*
|
1,2
|
0,9*
|
1,0
|
1,3
|
|
2. Рисунок 3 геометрических фигур
|
0,6
|
0,2*
|
0,2*
|
0,3
|
0,9
|
0,9
|
0,9
|
1,1
|
|
3. Серийное вычитание «от 100 по 7»
|
0,7
|
0,6
|
0,6
|
0,6
|
0,9
|
0,5*
|
0,8
|
1,1
|
|
4. Отсроченное воспроизведение 9 слов
|
1,5
|
1,4
|
1,4
|
1,5
|
1,9
|
1,9
|
2,1
|
2,1
|
|
5. Тест зрительной памяти А. Бентона
|
4,5
|
4,0*
|
4,0*
|
4,1*
|
5,1
|
5,2
|
5,3
|
5,4
|
|
6. Расстановка стрелок на «слепых часах»
|
0,4
|
0,4
|
0,4
|
0,3
|
1,2
|
0,8*
|
1,0
|
1,1
|
|
7. Решение арифметической задачи
|
0,5
|
0,3
|
0,3
|
0,3
|
0,7
|
0,8
|
0,9
|
1,1
|
|
8. Заучивание 10 слов
|
3,1
|
2,6*
|
2,6*
|
2,5*
|
4,1
|
4,2
|
4,3
|
4,4
|
|
9. Ассоциации на заданный признак
|
0,2
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,5
|
0,6
|
0,6
|
0,7
|
|
10. Запоминание 9 слов, имеющих общий смысловой признак
|
0,3
|
0,2
|
0,2
|
0,2
|
0,7
|
0,8
|
0,9
|
0,9
|
|
11. Актуализация упроченных в прошлом опыте знаний
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,2
|
0,2
|
|
12. Понимание смысла пословицы
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,1
|
0,4
|
0,3
|
0,4
|
0,4
|
|
Сумма
|
12,7
|
10,4*
|
10,4
*
|
10,5*
|
17,7
|
17,0*
|
18,4
|
19,9
|
* – различия статистически значимы (p<0,05)
Качественный и количественный анализ исследования кинетической и пространственной организации праксиса и регуляторных параметров психической активности (табл.3) показал, что у родственников 1 группы наблюдалось значимое улучшение во всех пробах к окончанию лечения по сравнению с первичной оценкой. Такой же значимый положительный эффект к окончанию терапии отмечался у родственников 2 группы.
Таблица 3
Результаты исследования праксиса, произвольной регуляции и нейродинамики в 1 и 2 группах
|
Группы
Признаки
|
1 группа, n=46
|
2 группа, n=26
|
|
0
день
|
28
день
|
60
день
|
90 день
|
0
день
|
28
день
|
60
день
|
90
день
|
|
Динамический праксис
|
1,1
|
0,7*
|
0,7*
|
0,7*
|
1,7
|
1,2*
|
1,5
|
1,5
|
|
Пространственный праксис
|
0,5
|
0,1*
|
0,1*
|
0,1*
|
2,5
|
0,7*
|
2,3
|
2,4
|
|
Произвольная регуляция
|
1,1
|
0,5*
|
0,5*
|
0,5*
|
3,5
|
2,5*
|
3,3
|
3,3
|
* – различия статистически значимы (p<0,05)
Дальнейшее наблюдение за пациентами 1 и 2 групп показало, что у родственников 1 группы через 2 месяца после окончания курса лечения уровень когнитивного функционирования оставался более высоким, чем до начала терапии (табл.2). Эти данные показывают, что у родственников с легкой когнитивной дисфункцией в течение 2-х и 3-х месячного катамнестического периода присутствует отсроченный положительный эффект в результате курсовой терапии церебролизином.
Во 2 группе у родственников с синдромом MCI отсроченный эффект лечения церебролизином был менее продолжительным и отмечался не более чем в течение 1 месяца наблюдения после завершения курса терапии. Через 2 месяца этот эффект нивелировался, что подтверждает возвращение показателей субтестов и общего балла «Экспресс-методики» к значениям, близким к исходным или еще более низким.
Катамнестическая оценка праксиса и произвольной регуляции через 2 и 3 месяца показала, что у родственников 1 группы сохранялся стабильный уровень выполнения проб по этим параметрам психической активности, в то время как у родственников 2 группы наблюдались достаточно стабильные результаты выполнения проб на кинетическую и пространственную организацию праксиса и произвольную регуляцию в целом с некоторым снижением оценок.
Проведенное клинико-нейропсихологическое исследование согласуется с ранее полученными результатами клинических исследований об эффективности курсовой терапии церебролизином у родственников 1-ой степени родства больных БА с признаками легкой когнитивной дисфункции [10] или синдром MCI [11].
Заключение
Результаты клинико-нейропсихологического исследования когорты пролеченных церебролизином родственников показали наличие отсроченного терапевтического эффекта лечения, который сохранялся более продолжительное время у родственников с легкой когнитивной дисфункцией и менее выраженный – у лиц с синдромом МСI.
Полученные данные свидетельствуют о необходимости разработки комплексных клинико- психологических форм превентивного терапевтического сопровождения родственников пациентов с БА, являющихся группой наиболее высокого риска когнитивного снижения и деменции.
Список литературы
1. La Rue A., O’Hara R., Matsuyama S.S., Jarvik L.F. Cognitive changes in young-old adults: effect of family history of dementia. J Clin Exp Neuropsychol. 1995;17:65–70. https://doi.org/10.1080/13803399508406582
2. Jarvik L.F. and Brazer D. Children of Alzheimer parents: An Overview. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2005;18:181–186. https://doi.org/10.1177/0891988705281859
3. R. J. Caselli, E. M. Reiman, D. Osborne, J. G. Hentz, L. C. Baxter, J. L. Hernandez and G. G. Alexander. Longitudinal changes in cognition and behavior in asymptomatic carriers of the APOE e4 allele. Neurology. 2004;62:1990–1995. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000129533.26544.bf
4. Levy J.A., Bergeson J., Putnam K, Rosen V. Context-specific memory and apolipoprotein E (APOE) epsilon 4: cognitive evidence from the NIMH prospective study of risk for Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc. 2004;10:362–370. https://doi.org/10.1017/s1355617704103044
5. Sager M.A., Hermann B., La Rue A. Middle-aged children of persons with Alzheimer’s disease: APOE genotypes and cognitive function in the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2005;18(4):245–249. https://doi.org/10.1177/0891988705281882
6. Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. АроЕ-генотип и психические нарушения когнитивного и некогнитивного спектра у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера. Психиатрия. 2013;1(57):13–23.
7. Селезнева Н.Д., Рощина И.Ф. Комплексное катамнестическое клинико-психологическое исследование когнитивных особенностей психической деятельности у родственников 1-ой степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера. Психиатрия. 1917;76(04):27–36.
8. Корсакова Н.К., Балашова Е.Ю., Рощина И.Ф. Экспресс-методика оценки когнитивных функций при нормальном старении. Журн неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009;2:44–50.
9. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. Издательство: Питер 2020, с.768.
10. Селезнева Н.Д., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И., Гаврилова С.И. Профилактика прогрессирования когнитивной недостаточности у родственников (1-й степени родства) пациентов с болезнью Альцгеймера. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;10:30–36. https://doi.org/10.17116/jnevro201811810130
11. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В., Одинак М.М., Емелин А.Ю., Кашин А.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б., Рощина И.Ф. Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера. Журн неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008;108(8):24–29.
