12 июня 2019г.
Аннотация. Статья посвящена современному состоянию проблемы поиска надежных биомаркеров для диагностики рассеянного склероза, прогноза накопления инвалидности и прогноза терапевтического ответа.
Ключевые слова: лечение тяжелого рассеянного склероза, предсказание фатального исхода при модифицирующей заболевание DMT MS терапии рассеянного склероза, прогнозирование терапевтического ответа, ранняя диагностика рассеянного склероза, надлежащая практика доклинических и клинических исследований препаратов для лечения рассеянного склероза.
Abstract. The article is devoted to the current state of the problem of finding reliable biomarkers for the diagnosis of multiple sclerosis, the prediction of the disability accumulation and the prediction of a therapeutic response.
Key words: treatment of severe multiple sclerosis, prediction of a fatal outcome with disease modifying DMT MS therapy for multiple sclerosis, prediction of a therapeutic response, early diagnosis of multiple sclerosis, good practice of preclinical and clinical studies of drugs for the treatment of multiple sclerosis.
Рассеянный склероз (РС) является второй наиболее распространенной причиной инвалидности у молодых людей и связан со значительными социальными издержками (Noseworthy et al., 2000). . Выживаемость больных РС от появления симптомов варьируется от 3 до 5 лет в зависимости от генетических, демографических и фенотипических факторов.
В настоящее время нет общепринятой нейрорегенеративной или ремиелинизирующей терапии, и поэтому лечение РС сведено к предотвращению эпизодического воспаления и накопления инвалидности, связанного с рецидивами. В дополнение к иммуномодулирующей терапии пациенты извлекают выгоду из симптоматических подходов, таких как интратекальная терапия кортикостероидами (ИКТ), которая увеличивает расстояние и скорость ходьбы пациента, тем самым улучшая качество его жизни. Таким образом, современная терапия РС, не являясь этиотропной, является терапией, модифицирующей заболевание (disease modifying therapy (DMT)).
С точки зрения пациентов, время, в течение которого они подвергаются терапии, модифицирующей заболевание рассеянным склерозом (DMT) с субоптимальным индивидуальным эффектом, приводит к постоянной потере работоспособности. Своевременное начало эффективной терапии имеет решающее значение для предотвращения инвалидности при рассеянном склерозе. Тем ценнее оказывается время, данное врачу и пациенту, т.к. оптимальную профилактику инвалидности подобрать трудно - ответ на проводимое лечение значительно варьируется среди пациентов из-за сложности и гетерогенной этиологии этого заболевания.
Наиболее эффективный из имеющихся иммунотерапевтических препаратов кратковременно снижает риск развития инвалидности на 30-42% (Wingerchuk and Carter, 2014). Этот несовершенный результат в основном объясняется большой индивидуальной вариабельностью в клиническом фенотипе рассеянного склероза и ответом на лечение (Hegen et al., 2016). По этим же причинам и диагностика РС для отдельных пациентов является сложной.
В связи с этим постоянно ведутся исследования по разработке диагностических критериев, критериев оценки стадии и активности заболевания, подходов к предсказанию эффективности терапии РС, не говоря о попытках установить точную этиологию и патогенетические звенья этого тяжелого, на сегодняшний день неизлечимого заболевания.
Несмотря на то, что прогнозирование индивидуального течения заболевания в настоящее время стало возможным (Tintore et al., 2015; Spelman et al., 2016), прогнозирование индивидуальной реакции на лечение остается областью неудовлетворенной потребности. Ситуация осложняется тем, что у некоторых больных, кроме отсутствия эффективности лечения и ухудшения прогноза, наблюдается парадоксальный ответ на терапию и фатальный исход.
Хотя в разработку новых, более мощных препаратов DMT для лечения рассеянного склероза вкладываются огромные средства, чрезвычайно важно оптимизировать использование доступных в настоящее время DMT с целью облегчения жизни пациентов. Соответственно, точное и своевременное выявление индивидуальной реакции на эти ДМТ является необходимым условием эффективной персонализированной терапии рассеянного склероза.
Исследования биомаркеров РС устанавливают определенные требования в отношении дизайна исследования, такие, как отбор пациентов, контрольный отбор, выбор метода анализа, интервал наблюдения при лонгитюдных исследованиях, результаты, с которыми будет сравниваться биомаркер, и интерпретация данных. Неоднородность исследований, включенных в наш обзор, отражают эту проблему.
При этом надежные искомые маркеры, кроме связи с патогенетическими звеньями болезни, с учетом характера заболевания должны иметь достоверную взаимосвязь:
- между концентрациями биомаркеров и когнитивными характеристиками;
- между концентрациями биомаркеров и скоростью прогрессирования РС;
- между концентрациями биомаркеров и шкалой функциональной оценки EDSS и NEDA;
- между концентрациями биомаркеров и выживаемостью;
- между природой и концентрацией биомаркера и полом испытуемых.
Следует подчеркнуть необходимость разработки чувствительных маркеров активности болезни, тесно связанных с лежащей в ее основе нейропатологией, и обладающих прогностической способностью в отношении прогрессирования инвалидности.
В настоящее время общеупотребительными для оценки прогрессирования инвалидности являются расширенная шкала оценки инвалидности EDSS (expanded disability status scale) и критерий NEDA (no evidence of disease activity), являющиеся комплексом критериев. Показатели клинической инвалидности, такие как расширенная шкала инвалидности (EDSS), обладает недостаточной чувствительностью и их использование в испытаниях для прогрессирующего рассеянного склероза ограничено отрезками времени, необходимыми для обнаружения значимого прогрессирование инвалидности, т.е. ухудшения качества жзни пациента.
Проводится математический скрининг предполагаемых, полученных методом наблюдения, маркеров при сравнении экспериментальных когорт для выявления профиля диагностики. Эти методы генерируют большие наборы данных, требующие индивидуальной многомерной статистической обработки. Например, в работе [6] оценивали и проводили статистическую обработку клинических, параклинических и демографических показателей по данным пациентов, внесенных в базу данных MSBase. Была построена серия прогностических моделей с использованием обучающих когорт, которые для каждой DMT терапии состояли из 90% подходящих пациентов. Прогнозирующая модель была разработана для каждого DMT с использованием подгруппы с соответствующей DMT во время предполагаемого последующего наблюдения и ее результатов исследования.
Статистический анализ выявил наиболее заметные модификаторы ответа на лечение. Ряд ассоциаций был согласован между DMT, например, более высокий риск прогрессирования инвалидности в более старшем возрасте, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS), более тяжелая инвалидность, более выраженное нарушение походки или рецидивы в анамнезе с неполным выздоровлением. Таким образом, одни переменные можно рассматривать как прогностические маркеры исхода заболевания. Некоторые другие переменные показали дифференциальную связь с риском прогрессирования инвалидности по DMT (с точки зрения как силы, так и направления), например, по самой последней DMT. Эти переменные, следовательно, действовали как модификаторы лечебного эффекта (Sormani, 2017). Соответственно, по-прежнему обсуждается вклад «больших наборов данных» в лучшее понимание естественной истории первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS) и вторично- прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS), а также их прогностических факторов и ценности новых биомаркеров, т.к. с помощью такой обработки очень редко удается выявить индивидуальные маркеры высокой прогностической ценности, а физиологические механизмы работы выявленных маркеров также остаются неясными.
Другие оценки [1], разработанные для устранения этих недостатков, имеют свои собственные ограничения. Магнитно-резонансные (МРТ) маркеры прогрессирования инвалидности, такие как атрофия головного мозга ГМ, имеют плохую прогностическую ценность [2].
Геномный [3], метаболический [4] и протеомный [5] подходы к разработке биомаркеров при РС представляются многообещающими.
Создание новых отраслевых академических инициатив, таких, как независимые консорциумы под эгидой Progressive MS Alliance (PMSA), при поддержке организаций по РС и научных обществ (например, Европейского комитета по лечению и исследованиям при рассеянном склерозе (ECTRIMS)) имеют решающее значение для преодоления некоторых текущих проблем. В этом контексте постоянное взаимодействие с регулирующими органами способствует формальной валидации многих разработок, подходящих для улучшения клинических испытаний при РС.
На сегодняшний день лишь несколько молекул были введены в клиническую практику: антилекарственные антитела против интерферона (IFN) -β и натализумаба, которые связаны с отмененным уровнем лекарств и неудачей лечения; индекс антител к вирусу JC (JCV), который позволяет стратифицировать риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), редкого, но тяжелого побочного явления при лечении натализумабом; и серостатус вируса ветряной оспы в качестве скринингового обследования перед терапией финголимодом для предотвращения инфекции. Несколько потенциальных биомаркеров все еще нуждаются в более тщательном изучении, такие как сигнатура IFN типа I и реактивность T-хелперов Th -17 для прогнозирования ответа на лечение IFN-β, экспрессия L- селектина для прогнозирования PML, ассоциированного с натализумабом, уровень интерлейкина IL-21 для прогнозирования вторичного аутоиммунитета после воздействия алемтузумаба, количества лимфоцитов в отношении риска ПМЛ при приеме диметилфумарата или N-терминального про-В-типа натрийуретического пептида (NT-proBNP) для мониторинга побочных эффектов со стороны сердца во время терапии митоксантроном [7].
Появляется все больше доказательств того, что нейродегенерация посредством повреждения или дисфункции аксонов происходит при раннем течении рассеянного склероза (РС), независимо от демиелинизации, и является причиной необратимой неврологической инвалидности. [8, 9].
В последние несколько десятилетий возрастал интерес к разработке определения биомаркеров в спинномозговой жидкости (CSF), которые отражают потерю или повреждение аксонов на ранних стадиях MS [10, 11, 12, 13]. Биомаркеры, такие как нейрофиламенты, семейство белков тау 14–3–3 и N- ацетилспарагиновая кислота, могут быть полезными для выявления и мониторинга степени разрушения аксонов [13, 14, 15]. Так, например, установлено, что уровень хитназо-3-подобного белка CHI3L1, в CSF предсказывает переход от клинически-изолированного синдрома (CIS) к ремитирующему рассеянному склерозу RRMS [16].
Однако, учитывая повреждение аксонов на ранней стадии заболевания, которому, вероятно, предшествует их дисфункция, необходимы маркеры, отражающие дисфункцию аксонов. В конечном счете, конкретная сигнатура от комбинации этих белков повреждения аксонов CSF и белков дисфункции проложит путь для улучшения прогностической точности при MS и лучшего мониторинга ответа на терапию.
Исследования специфических метаболических путей, идентифицированных как имеющие отношение к патогенезу РС, дают другой подход к идентификации биомаркеров. Например, путь кинуренина - основной деградирующий путь триптофана, как было показано, регулирует функцию иммунной системы. В исследованиях установлено, что кинуреновая кислота - протекторный метаболит, повышающий образование соединительной ткани в ответ на повреждение, повышается у пациентов с РС после рецидивов [17].
Резюмируя сказанное выше, следует сделать вывод, что, несмотря на неустанную исследовательскую активность, этиология и патогенез РС остаются неясными, а усилия по разработке лекарств ограничены отсутствием точных контрольных показателей эффективности препарата. Другими ключевыми барьерами на пути к успешным клиническим испытаниям безопасных и эффективных препаратов для лечения РС следует отнести гетерогенность заболевания, привлечение в фармакологические испытания больных на поздней стадии и включение фенотипически смешанных групп пациентов.
Таким образом, потребность в разработке биомаркеров, позволяющих надежно диагностировать РС, оценивать активность заболевания, осуществлять индивидуальный выбор оптимальной DMT, оценивать терапевтический ответ на рекомендованное лечение и осуществлять прогноз течения заболевания, является актуальной.
Список литературы
1. Fischer JS, Rudick RA, Cutter GR, Reingold SC. The Multiple Sclerosis Functional Composite Measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical outcome assessment. National MS Society Clinical Outcomes Assessment Task Force. Mult Scler,, 1999, 5(4), р. 244-250.
2. De Stefano N., Giorgio A, Battaglini M et al. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology, 2010, 74(23), р. 1868-1876 .
3. Habek M, Borovecki F, Brinar VV. Genomics in multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg , 2010, 112(7),р. 621-624.
4. Bhargava P, Calabresi PA. Metabolomics in multiple sclerosis. Mult Scler 2016 Apr., 22 (4), Epub 2016 Jan.11. doi:10.1177/1352458515622827.
5. Kroksveen AC, Opsahl JA, Guldbrandsen A et al. Cerebrospinal fluid proteomics in multiple sclerosis. Biochim Biophys Acta. 2015 Jul;1854(7):746-56. doi: 10.1016/j.bbapap.2014.12.013. Epub 2014 Dec 16.
6. Kalincik T1,2, Manouchehrinia A3, Sobisek L4,5, J et al. Towards personalized therapy for multiple sclerosis: prediction of individual treatment response. Brain. 2017 Sep 1;140(9):2426-2443. doi: 10.1093/brain/awx185.
7. Hegen H1, Auer M1, Deisenhammer F2. Predictors of Response to Multiple Sclerosis Therapeutics in Individual Patients. Drugs. 2016 Oct;76(15):1421-1445.
8. . Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, et al. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997; 120: 393–399.
9. . Trapp BD, Ransohoff R, Rudick R. Axonal pathology in multiple sclerosis: relationship to neurologic disability. Curr Opin Neurol 1999; June 12 (3): 295–302.
10. 3. Kuhle J, Plattner K, Bestwick JP, et al. A comparative study of CSF neurofilament light and heavy chain protein in MS. Mult Scler J 2013, Oct.; 19 (12): 1597–1603. [doi: 10.1177/1352458513482374. Epub 2013 Mar 25.
11. Teunissen CE, Petzold A, Bennett JL, et al. A consensus protocol for the standardization of cerebrospinal fluid collection and biobanking. Neurology 2009; Dec.1, 73: 1914–1922.]
12. Håkansson I, Tisell A, Cassel P, et al. Neurofilament light chain in cerebrospinal fluid and prediction of disease activity in clinically isolated syndrome and relapsing–remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2017; May 24: 703–712. Epub 2017 Mar 6.
13. Teunissen CE, Khalil M. Neurofilaments as biomarkers in multiple sclerosis. Mult Scler J 2012; 18: 552– 556.
14. Teunissen CE, Dijkstra C, Polman C. Biological markers in CSF and blood for axonal degeneration in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005; 4: 32–41.
15. Khalil M, Enzinger C, Langkammer C, et al. CSF neurofilament and N-acetylaspartate related brain changes in clinically isolated syndrome. Mult Scler J 2013; 19: 436–442.
16. Thouvenot E1 et alt. Cerebrospinal fluid chitinase-3-like protein 1 level is not an independent predictive factor for the risk of clinical conversion in radiologically isolated syndrome. Mult Scler. 2019 Apr;25(5):669- 677. doi: 10.1177/1352458518767043. Epub 2018 Mar 22.
17. Ibitoye R1, Kemp K1, Rice C1, Hares K1, Scolding N1, Wilkins A1. Oxidative stress-related biomarkers in multiple sclerosis: a review. Biomark Med. 2016 Aug;10(8):889-902. doi: 10.2217/bmm-2016-0097. Epub 2016 Jul 14.
