Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

ПОКАЗАТЕЛИ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ И БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В ПРОЦЕССЕ КАРДИОЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ

Авторы:
Город:
Симферополь
ВУЗ:
Дата:
30 декабря 2015г.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, кальциевый гомеостаз.
Вступление
Ионы кальция играют важнейшую регуляторную роль во многих биологических процессах, таких, например, как мышечное сокращение, тромбообразование, выброс нейротрансмиттеров, гормональные ответы, экзоцитоз, минерализация тканей, деление, адгезия и рост клеток, апоптоз клеток т.д [9,14].
В реализации сопряжения возбуждения с сокращением в коронарных артериях принимает участие кальций из двух источников: внешней среды (Са, поступающий в клетку по потенциалзависимым кальциевым каналам и кальций пассивно входящий в клетки по неэлектрогенным кальциевым каналам ) и внутриклеточных депо. Наличие в коронарных артериях кальций обеспечивающего механизма электромеханического сопряжения может играть важную роль в поддержании высокого миогенного тонуса [10].
Даже относительно небольшое увеличение концентрации Са2+ в миоплазме сердца при его ишемии и гипоксии может вызвать активацию связанных с мембранами фосфокиназ с последующим изменением их фосфолипидного состава и проницаемости, в том числе и для ионов Са.
Массивный вход кальция в кардиомиоциты (кальциевая перегрузка) является одним из главных патогенетических факторов, обусловливающих необратимые нарушения сократительной функции сердца в условиях ишемии и гипоксии при аэробной реперфузии сердца после ишемии (кислородный парадокс) или после перфузии миокарда раствором, не содержащим Са2+ (кальциевый парадокс) [11,15].
У больных ИБС часто определяется повышение ионизированной фракции Са в плазме крови. Между уровнем Са2+ и тяжестью клинического течения отмечается определенный параллелизм [1,13].
Установлена корреляционная связь между увеличением уровня ионизированного кальция и нарастанием содержания продуктов ПОЛ, что является одним из звеньев патогенеза ИБС [2,3]. Для коррекции вышеуказанных нарушений перспективно включение в лечебную программу антагонистов кальция и антиоксидантов [12].
В развитии и прогрессировании ИБС важную роль играют метаболические нарушения вследствие острой и хронической гипоксии миокарда [4,5]. Успехи в изучении обменных процессов обусловливают возрастающий интерес к метаболической терапии и, в частности, возможности использования эндогенных регуляторов энергетических процессов в условиях патологии (ишемии) [7].
Данные многочисленных публикаций свидетельствуют, что метаболическая терапия позволяет улучшить течение болезни, а также создает предпосылки для повышения эффективности плановой терапии. Следует отметить, что эффективность метаболической терапии повышается в случае длительного ее применения [8,6].
Цель работы
В связи с вышеуказанным была определена цель исследования – изучить динамику отдельных показателей обмена кальция у больных ИБС в процессе комбинированной кардиоцитопротекторной терапии.
Материалы и методы исследования.
В соответствии с целью исследования и поставленных задач было обследовано 105 больных ИБС – 60 мужчин и 45 женщин. Их возраст был в диапазоне от 47 до 75 лет и в среднем составил 56,8 + 1,85 лет. Согласно геронтологической классификации (1982) спектр больных был представлен лицами среднего возраста (30-44) – 5 человек, зрелого (45-59) – 52 человека, пожилого (60-74) – 41 человек и старческого возраста (75 и более) – 7 человек. Пациенты находились на стационарном и амбулаторном лечении в кардиологическом отделении отделенческой клинической больницы на станции Симферополь. Лабораторную и гистологическую диагностику проводили на базе отделенческой клинической больницы и Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского (г.Симферополь).
В исследование были включены больные со стабильной стенокардией напряжения II – III ФК и признаками хронической сердечной недостаточности (ХСН) не выше III ФК по классификации NYHA. Учитывали признаки атеросклеротического поражения периферических артерий и аорты, наличие факторов риска ИБС (гиподинамии, ИМТ, АГ, курения) и наследственность.
Диагноз ИБС устанавливался исходя из жалоб, анамнеза (типичные приступы стенокардии, и 36,3% ранее перенесли инфаркт миокарда). Верификация диагноза основывалась на результатах общеклинического обследования и инструментальных методах обследования (ЭКГ, в том числе суточное мониторирование сердечной деятельности, эхокардиографическое исследование, тредмил-тест, велоэргометрия) и лабораторных данных. Наличие сердечной недостаточности и ее степень выявлялись на основе клинической симптоматики и данных теста 6-минутной ходьбы.
В исследование не включали больных с острым нарушением мозгового кровообращения, давностью инфаркта миокарда менее 6 месяцев, блокадами проводящей системы сердца, синдромами преэкситации, синдромом слабости синусового узла, выраженными метаболическими нарушениями, низкой степенью визуализации структур сердца по данным эхокардиографического обследования, хроническими заболеваниями органов дыхания, высокими цифрами артериальной гипертензии. Ни у одного из пациентов не было лекарственной аллергии.
Лечебная программа пациентов включала использование антиангинальных препаратов согласно существующим стандартам. Таковыми являлись нитраты (кардонат 40-80 мг/сут), бета-блокаторы (атенолол в суточной дозе 50-100 мг), подбор доз которых осуществлялся путем титрования, начиная с минимальной дозы, назначаемой однократно, с последующим увеличением под контролем АД и частоты пульса. Для коррекции сопутствующих симптоматической артериальной гипертензии и симптомов хронической сердечной недостаточности применяли ингибиторы АПФ (каптоприл 75-100 мг/сут) и мочегонные (фуросемид 40-80 мг 1-2 раза в неделю). В качестве антиагреганта, как правило, использовался аспекард в суточной дозе 100 мг.
В зависимости от назначенного лечения больные были распределены на пять клинических групп (таб.). В первую группу (группу сравнения) вошли 22 пациента, страдающих ИБС, которым назначалась терапия согласно существующим стандартам. Пациентам второй группы дополнительно назначался милдронат в дозировке 500 мг 3 раза в сутки. Третью группу составили больные ИБС, которые наряду со стандартным лечением получали кардонат по 1 капсуле 3 раза в сутки. Пациенты четвертой группы получали дополнительно к стандартной схеме лечения комбинацию препаратов кардиоцитопротекторного действия: кардонат и милдронат в указанных выше дозировках. В пятой группе больные наряду с комбинацией кардиоцитопротекторов (милдронат + кардонат) получали блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов – амлодипин в дозе 10 мг в сутки. Особенностью этой группы было наличие умеренной артериальной гипертензии, не превышающей в среднем 160/100 мм рт ст.
При оценке клинической эффективности проводимого лечения в обследованных группах учитывалась динамика субъективных проявлений ИБС, физических симптомов, показателей лабораторно-инструментальных методов, а также специальных биохимических методов исследования.
Для определения нормальных показателей выбранных нами лабораторных, биохимических методик была обследована группа здоровых лиц (студенты, добровольцы и пациенты, у которых удалось исключить в процессе обследования какое-либо заболевание) – всего 20 человек. Возрастной диапазон контрольной группы составил от 22 до 41 года.
Больные обследовались дважды: при поступлении в стационар, т. е. до начала лечения и спустя 8 недель после его окончания.
Материалом исследования служили кровь из локтевой вены и моча.
сходя из целей работы и поставленных задач использовался комплекс клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. Общеклиническое обследование включало изучение жалоб, анамнеза болезни и жизни больного, а также физические методы исследования. Всем больным были назначены рутинные лабораторные исследования: общий анализ крови, мочи, определение содержания глюкозы в крови, ионограмма и липидный профиль крови. Инструментальные исследования включали ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ при помощи аппарата «Медиком ИН-21» (Россия). Запись холтеровского мониторирования ЭКГ регистрировалось в 2 отведениях. Состояние клапанного аппарата, изменение анатомических структур сердца и основные гемодинамические показатели оценивались посредством эхоКГ на аппаратах Ultrasound Scanner model TU 628A (Украина), SIM 5000 Plus (Италия).
Наряду с указанными выше лабораторно-биохимические методы включали исследования показателей обмена кальция.

                                                                                                                             Таблица 1
Динамика показателей метаболизма кальция у больных в процессе комбинированного лечения кардиоцитопротекторами и блокаторами кальциевых каналов (М+m).


Показатель

Контрольная группа

Больные                                           ИБС

 

 

 

n= 20

Группа I (сравнения)

n= 22

Группа II

n= 18

До

После

До

После (милдронат)

 

Концентрация общего Са (ммоль/л)

 

2,51+0,03

2,52 + 0,04

 

р1 > 0,05

2,51+0,04 p1>0,05 p2>0,05

2,53+ 0,04

 

р1 > 0,05

2,49+0,04

р1 > 0,05

р2 > 0,05

Концентрация ионизированного Са

(ммоль/л)

 

1,25+ 0,02

 

1,01+ 0,04

р1 < 0,05

1,02+0,05 p1<0,05 p2>0,05

1,01 + 0,04

 

р1 <0,05

1,03+0,05

р1 < 0,05

р2 > 0,05

 

Са связанный (ммоль/л)

 

 

1,26+ 0,02

 

1,50 + 0,03

 

р1 < 0,05

1,49+0,03 p1<0,05 p2>0,05

 

1,54 + 0,04

 

р2 < 0,05

1,49+0,03

р1 < 0,05

р2 > 0,05 p3>0,05

Са, связанный с белками (ммоль/л)

 

0,90+0,04

1,04+ 0,03

 

р1 < 0,05

1,02+0,03 p1<0,05 p2>0,05

1,07 + 0,03

 

р1 < 0,05

1,02+0,03

р1 < 0,05

р2 > 0,05

 

 

Са ультрафильтрующийся (ммоль/л)

 

 

0,36 + 0,04

 

 

0,45 + 0,03

 

р1 < 0,05

 

0,47+0,04 p1<0,05 p2>0,05

 

0,43+ 0,03

 

р1 < 0,05

 

0,41+0,04

р1 < 0,05

р2 > 0,05

Концентрация Са в эритроцитах, х10-8, (мкмоль/кл)

 

2,81 + 0,06

3,14 + 0,08

р1 <0,01

3,35+0,07 p1<0,05 p2>0,05

3,15 + 0,06

 

р1 < 0,01

3,22+0,06

р1 < 0,05

р2 > 0,05

 

Суточная экскреция Са с мочой (ммоль/л)

 

3,10 + 0,11

 

3,57 + 0,13

р1 < 0,05

3,46+0,16 p1<0,05 p2>0,05

3,60+0,13

р1< 0,05

3,71+0,16

р1 < 0,05

р2 > 0,05

                                                                                                                              Таблица 2
Продолжение таблицы 1

Показатель

Норма

Больные ИБС

 

 

n= 20

Группа III n= 24

До

После (кардонат)

Концентрация общего Са (ммоль/л)

 

2,51+0,03

2,54+ 0,04

р1 > 0,05

2,50+0,04

р1 > 0,05

р2 > 0,05

Концентрация ионизированного Са (ммоль/л)

 

1,25+ 0,02

1,03 + 0,04

р1 <0,05

1,04+0,05

р1 < 0,05

р2 > 0,05

Са связанный

 

 

1,26+ 0,02

 

1,52 + 0,04

р2 < 0,05

1,46+0,03

(ммоль/л)

р1 < 0,05

р2 > 0,05 p3>0,05

Са, связанный с белками

0,90+0,04

1,06 + 0,03

1,02+0,03

(ммоль/л)

р1 < 0,05

р1 < 0,05

р2 > 0,05

 

Са ультрафильтрующийся

0,36 + 0,04

0,45+ 0,03

0,44+0,04

р1 < 0,05

р1 < 0,05

(ммоль/л)

р2 > 0,05

 

 

 

 

Концентрация Са в эритроцитах, х10-8, (мкмоль/кл)

2,81 + 0,06

3,16 + 0,06

р1 < 0,01

3,23+0,06

р1 < 0,05

р2 > 0,05

Суточная экскреция Са с мочой (ммоль/л)

3,10 + 0,11

3,63+0,13

р1< 0,05

3,75+0,16

р1 < 0,05

р2 > 0,05


                                                                                                                      Таблица 3
Продолжение таблицы 1

Показатель

Норма

Больные

ИБС

 

 

 

n= 20

Группа IV

n= 21

Группа V n= 20

 

 

До лечения

После лечения (кардонат+ милдронат)

 

До лечения

После лечения (кардонат+ милдронат+ амлодипин)

 

Концентрация общего Са (ммоль/л)

 

2,51+0,03

 

2,47 + 0,04

 

р1 > 0,05

2,49+0,04 p1>0,05 p2>0,05 p3>0,05

2,49+ 0,03

 

р1 > 0,05

2,48+0,06

р1 > 0,05

р2 > 0,05 p4>0,05

 

Концентрация ионизированного Са

(ммоль/л)

 

1,25+ 0,02

 

1,04+ 0,03

р1 < 0,05

1,19+0,04 p1>0,05 p2<0,05 p3<0,05

 

1,06+ 0,03

р1 > 0,05

1,22+0,05

р1 > 0,05

р2 < 0,05 p4>0,05

 

Са связанный (ммоль/л)

 

 

1,26+ 0,02

 

1,47 + 0,04

р1 < 0,05

1,30+0,04

 

1,44 + 0,04

р1 > 0,05

1,27+0,04

p1>0,05 p2<0,05 p3<0,05

р1 > 0,05

р2 < 0,05 p4>0,05

 

Са, связанный с белками (ммоль/л)

 

 

 

0,90+0,04

 

 

1,03+ 0,02

р1 < 0,05

0,97+0,06

 

 

1,04 + 0,03

р1 >0,05

 

0,96+0,026

р1 > 0,05

р2 > 0,05

p1>0,05 p2>0,05 p3>0,05

p4>0,05

 

Са ультрафильтрующийся (ммоль/л)

 

 

 

0,36 + 0,04

 

 

0,44 + 0,03

р1 > 0,05

0,33+0,03

 

0,40+ 0,04

р1 > 0,05

 

0,31+0,04

р1 > 0,05

р2 > 0,05

p1>0,05 p2<0,05 p3<0,05

p4>0,05

 

Концентрация Са в эритроцитах, х10-8, (мкмоль/кл)

 

 

2,81 + 0,06

 

3,17 + 0,06

р1 <0,05

2,86+0,05 p1>0,05 p2<0,05 p3<0,05

 

3,15 + 0,06

р1 > 0,05

2,89+0,06

р1 > 0,05

р2 < 0,05 p4>0,01

 

Суточная экскреция Са с мочой (ммоль/л)

 

 

3,10 + 0,11

 

 

3,52 + 0,14

р1 < 0,05

 

3,83+0,17 p1<0,05 p2<0,05 p3>0,05

 

 

3,49+0,07

р1< 0,05

 

3,60+0,13

р1 < 0,05

р2 > 0,05 p4>0,05

Примечание: p1 - достоверность различий в сравнении с нормой;
                       p2 - достоверность различий относительно исходного уровня;

                       p3 - достоверность различий между группами после лечения;
                       p4 - достоверность различий между II и III группами после лечения.

Результаты и обсуждения
Результаты изучения динамики показателей метаболизма кальция у больных ИБС в процессе комбинированного лечения кардиоцитопротекторами и блокаторами кальциевых каналов представлены в таблице, из которой следует, что концентрация общего Са в крови не выходит за пределы физиологического диапазона у всех больных ИБС, независимо от характера проводимого лечения и в среднем колеблется от 2,47 до 2,54 ммоль/л (р1 > 0,05).
Удельный вес фракции ионизированного кальция при первичном обследовании оказался сниженным относительно нормальных величин у всех больных ИБС. Из таблицы следует, что перераспределение структуры кальция в крови у обследованных больных происходит за счет связывания этого двухвалентного катиона белками и неорганическими соединениями. Обследование спустя 8 недель показало, что в процессе лечения больных ИБС милдронатом (II группа) и кардонатом (III группа) уровень связанного кальция в крови остается повышенным и не отличается от показателя в группе сравнения (р3> 0,05). В группах IV и V, пациенты которых получали комбинированную терапию, содержание связанного кальция нормолизовалось и составило соответственно 1,30 + 0,04 ммоль/л и 1,27 + 0,04 ммоль/л при р1 > 0,05.
Как видно из таблицы вышеуказанная динамика была обусловлена в большей степени снижением уровня
ультрафильтрующегося кальция у пациентов IV и V групп, который составил по окончании лечения соответственно 0,33 + 0,03 ммоль/л (р1 > 0,05) и 0,31 + 0,04 ммоль/л (р1 > 0,05). Снижение доли кальция, связанного с белками, не достигало степени достоверности (р2 > 0,05). Внутриклеточная концентрация кальция, изученная на модели эритроцитов, у больных ИБС существенно превысила физиологический уровень до начала лечения, то есть величина различий в сравнении с нормой достигала степени статистической достоверности во всех исследуемых группах. Однако, исследование, проведенное спустя восемь недель показало, что в первой и во второй группах внутриклеточный пул кальция возрос. Вместе с тем, указанная динамика не имеет признаков достоверности (р2 > 0,05). Изменения же, зарегистрированные в группах пациентов, которые получили комбинированное лечение, можно оценить как нормализационные, поскольку полученные при повторном обследовании величины достигали пределов физиологических колебаний (р1 > 0,05).
При анализе суточной экскреции кальция с мочой выявлено, что у всех больных ИБС этот показатель при первичном обследовании незначительно, но достоверно превышал норму. Однако, в процессе лечения какой-либо существенной динамики выявить не удалось.
Полученные результаты свидетельствуют, что при ИБС не происходит изменения уровня общего кальция в крови. В этом нет ничего экстраординарного, поскольку этот показатель гомеостаза один из самых стабильных. Изменение структуры кальция за счет снижения его ионизированной фракции и увеличения удельного веса кальция связанного не могут рассматриваться как явления самогенетические. Исходя из полученных данных причиной низкой концентрации ионизированного кальция могут быть как его потребление в процессе избыточной комплексации с белками и неорганическими субстанциями, так и возрастание его уровня в клетках. Увеличение потока кальция через плазматическую мембрану в кардиомиоциты может привести к снижению в последних запаса креатинфосфата и АТФ с последующей деградацией вышеуказанных клеток. Транспорт ионов Са в миокардиальных клетках - процесс довольно энергозатратный. Речь идет не только о транспортировке кальция к местам его кумуляции в компартментах, энергия АТФ необходима для активации Са2+ - АТФ-азы, главного фермента, осуществляющего элиминацию Са из клетки. Все сказанное выше позволяет понять суть нормализующего влияния на измененные параметры кальциевого гомеостаза комбинации препаратов – кардоната и милдроната. Эти препараты являются цитопротекторами, механизм действия которых заключается в предотвращении повреждения клеточных мембран, в оптимизации производства и потребления кислорода, возобновления внутриклеточного транспорта АТФ и накопления белков, осуществляющих альтернативное энергообеспечение ишемизированной ткани [7]. Применение блокаторов потенциалзависимых кальциевых каналов, по-видимому, позволяет в определенной степени снижать уровень внутриклеточного кальция и его комплексообразование с неорганическими структурами [9,]. При этом кальциевые блокаторы практически не влияют на процессы, обеспечивающие репарацию.
Выводы
1. У больных ИБС на фоне нормальных показателей общего кальция в крови происходит перераспределение его структуры: снижение пула ионизированного кальция и повышение кальция связанного, а также нарастание внутриклеточной концетрации этого двухвалентного катиона.
2. Нормализации вышеуказанных параметров у больных ИБС удается достигнуть в процессе кардиоцитопротекторной терапии на протяжении не менее 8 недель комбинацией кардонат + милдронат.
3. Включение в комбинацию цитопротекторов блокатора потенциалзависимых кальциевых каналов амлодипина не оказывало значительного влияния на изучаемые параметры кальциевого гомеостаза.

Список литературы

1. Белоусов С.С., Садковая Р.М. Содержание ионизированного кальция в плазме крови при хронической ишемической болезни сердца.// Советская медицина.-1984-№7-С.3-5.
2. Горб Г.Д., Руденко Н.Н., Шевчук И.А., Алемасова А.С. Фракционный состав кальция сыворотки крови при перекисном варианте течения хронической ишемической болезни сердца//Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность. Здоровье.-1989-С.48-51.
3. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., и др. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца// Бюлл. Экспериментальной биологии и медицины.-1983-№4-С.46-48.
4. Кирга П.К., Вигел Э.Л., Манник Г.Н. Значение нарушений гомеостаза кальция в механизме развития ишемической контрактуры сердца// Кардиология.-1987-№7-С.76-80.
5. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Современные представления о синдроме миокардиальной ишемии.//Кровообiг та гемостаз.-2003-№1-С.8-17.
6. Лутай М.И. Ведение больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующей артериальной гипертензией.// Укр. кардиологический журнал.- 2011.- №1.- С.25-37.
7. Михно М.М., Сукало Е.А., Пристром А.М. Опыт применения милдроната в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца // Therapia.- №2.- 2013.- С. 61-64.
8. Мосиенко Б.И. Использование цитопротекции в комбинации с бетта-блокаторами у пациентов с ишемической болезнью сердца при плановых оперативных вмешательствах на органах брюшной полости // Международный медицинский журнал.- 2010.- №4.- С.104-108.
9. Тришина С.В. Интерстициальная эктопизация кальция и ее механизмы при бронхиальной астме // Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Москва, 2011.- 205 с.
10. Buja L. M., Chien K.R., Burton K.P. et al. // Annual Meeting of American Sec. 1nt. Soc. Heart Res. 4th: Proceediny-New York, 1983-P.421-431.
12. Rhee EJ, Seo MH, Kim JD, Jeon WS, Park SE, Park CY, Oh KW, Park SW, Lee WY. Metabolic health is more closely associated with coronary artery calcification than obesity. PLoS One. 2013 Sep 11;8(9):e74564. doi: 10.1371/journal.pone.0074564. eCollection 2013.
11. Singh B, Sangle GV, Murugan J, Umrani R, Roy S, Kulkarni O, Semwal A, Unnikrishnan M, Jain M. Effect of combination treatment of S-amlodipine with peroxisome proliferator-activated receptor agonists on metabolic and cardiovascular parameters in Zucker fa/fa rats. Diabetol Metab Syndr. 2014 Mar 28;6(1):45. doi: 10.1186/1758- 5996-6-45.
13. Talukder MA, Zweier JL, Periasamy M. Targeting calcium transport in ischaemic heart disease.Cardiovasc Res. 2009 Dec 1;84(3):345-52. doi:10.1093/cvr/cvp264. Epub 2009 Jul 29.
14. Wright MF, Bowdridge E, McDermott EL, Richardson S, Scheidler J, Syed Q, Bush T, Inskeep EK, Flores JA. Mechanism of intracellular calcium homeostasis in developing and mature bovine corpora lutea. Biol Reprod. 2014 Mar 13;90(3):55. doi:10.1095/biolreprod.113.113662. Print 2014 Mar.
15. Zhao Z, Gordan R, Wen H, Fefelova N, Zang WJ, Xie LH. Modulation of intracellular calcium waves and triggered activities by mitochondrialca flux in mouse cardiomyocytes. PLoS One. 2013 Nov 7;8(11):e80574. doi: 10.1371/journal.pone.0080574. eCollection 2013.