ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОМЕТРИОМ У ЖЕНЩИН РАННЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Резюме
По данным Международной Ассоциации Эндометриоза отсроченность постановки диагноза эндометриоза
составляет в среднем составляет 7-8 лет, что приводит к прогрессии данной патологии у женщин раннего репродуктивного возраста. Задачей нашей работы стало определение гормонального статуса , овариального резерва яичников у женщин с эндометриомами в раннем репродуктивном возрасте, что позволит в контексте с другими методами диагностики на дооперационном этапе как можно ранее заподозрить эндометриоидное поражение яичников.
Ключевые слова: эндометриомы, репродуктивный возраст, ранняя диагностика.

OPTIMIZATION OF METHODS OF EARLY DIAGNOSTICS ENDOMETRIOMES AT WOMEN OF
EARLY REPRODUCTIVE AGE.

Trushkevich А.А., Misenko А.D., Stepur А.А., Popova-Petrosyan E.V.

Summery
Delay of diagnosis of endometriosis for 7-8 years conducts to a progression of this pathology at women of early reproductive age (the International Association of Endometriosis). Missions of our work: determine blood hormones, ovarialny reserve of ovaries at women with endometriomеs at early reproductive age. Our researches together with other methods will allow in earlier to make the diagnosis endometrioidny damage of ovaries.

Key Words: endometriomes, reproductive age, early diagnostics.

По данным Международной Ассоциации Эндометриоза отсроченность постановки диагноза эндометриоза ( Э)составляет в среднем 7-8 лет, в связи с чем эндометриоз называют «упущенным» заболеванием. Это обусловлено сложностью постановки диагноза, вариабельностью его клинической картины, зачастую окончательная постановка диагноза возможна только при лапароскопической визуализации очагов эндометриоза. К этому моменту поражение ткани яичников становится критическим, значительно снижая фолликулярный резерв, определяющий репродуктивный прогноз для пациентки. В связи с вышесказанным, это обусловливает необходимость поиска новых скрининговых критериев ранней диагностики эндометриоза, позволяющих выделить группу риска пациенток с последующим углубленным всесторонним обследованием по данной нозологии.
В ФГБУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова Минздрава РФ разработана методика сочетанного определения важнейших онкомаркеров: СА-125, РЭА, СА-19,9 для наиболее точного мониторинга их содержания у больных с эндометриозом согласно федеральным клиническим рекомендациям. Однако согласно последним данным ( World Endometriosis Society, 2011), хотя специфичность определения этого маркера при эндометриозе составляет 97%, чувствительность лишь 27%. Это может быть причиной гипо-и гипердиагностики, особенно при сопутствующих гнойно-воспалительных заболеваниях и экстрагенитальных онкопроцессах [1,3].
Овариальный резерв яичника определяется запасом ооцитов, который имеет тенденцию к расходованию с возрастом, вследствие ятрогенных, аутоиммунных, психогенных и других причин, а также после оперативных вмешательствах на яичниках. Вполне логично, что при различных объемах эндометриоидных поражений яичников происходят различной степени изменения фолликулярного резерва яичников, вследствие поражения фолликулярной ткани. Возможно предположить, что изменения овариального резерва при эндометриозе яичников в контексте с клиническими, лабораторными, ультразвуковыми и другими диагностическими мероприятиями позволят очертить критерии ранней диагностики эндометриоза, что позволит значительно улучшить показатели репродуктивного здоровья женщин, недопуская запоздалой диагностики столь глобальной на сегодняшний день патологии.
Для определения овариального резерва яичников общепризнанными методами являются определение в сыворотке крови различных пептидов, вырабатываемых яичниками и относящихся к лигандам суперсемейства трансформирующего фактора роста, таких как ингибины А и В, активин А, антимюллеровый гормон (АМГ).
Общеизвестен тот факт, что при физиологической менопаузе, а также при синдроме преждевременного истощения функции яичников уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) неуклонно растет, начиная с 23 нг/мл. Однако для ранней диагностики этот критерий не показателен, поскольку свидетельствует о глубоко зашедших процессах поражения фолликулярной ткани яичника.
Органами - мишенями для ингибинов и активинов являются гипофиз и яичники. По мере роста фолликула меняется экспрессия изоформ ингибина: при малых размерах антральных фолликулов отмечается высокий урове нь ингибина В, т.е. в раннюю фолликулиновую фазу. В то время как экспрессия ингибина А максимальна в позднюю фолликулиновую фазу, т.к.ингибин А секретируется большим доминантным фолликулом. Очевидно, что уровень ингибина В является показателем овариального резерва. Снижение уровня ингибина В менее 45 пг/мл отмечается у женщин со сниженным овариальным резервом, несмотря на отсутствие у них повышения уровня ФСГ. В связи с этим тенденция к снижению уровня ингибина В может быть ранним маркером сниженного овариального резерва у пациенток с эндометриомами, даже при еще нормальных показателях ФСГ [ 3,4 ]
.Традиционно считается, что АМГ- пептид семейства трансформирующего фактора роста, ввиду того, что синтезируется растущими овариальными фолликулами, а точнее, клетками гранулезы вторичных преантральных фолликулов, малых антральных фолликулов , также может быть отнесен к маркерам овариального резерва. По данным R.Fancin и соавт. [ 9 ] уровень АМГ в большей степени обусловлен количеством антральных фолликулов, чем другие маркеры овариального резерва( ингибин В, ФСГ и др).
При гормональных исследованиях помимо гиперэстрогенемии , гипопротеинемии в подавляющем большинстве случаев выявляется умеренная гиперпролактинемия- эти показатели гормонального статуса также могут претендовать на ранние диагностические критерии скринингового выявления групп пациенток с эндометриомами яичников.
Целью нашей работы стало определение гормонального статуса , овариального резерва яичников у женщин с эндометриомами в раннем репродуктивном возрасте, что позволит в контексте с другими методами диагностики на дооперационном этапе как можно ранее заподозрить эндометриоидное поражение яичников, предотвращающие необратимые изменения в фолликулярном аппарате последних.
Материалы и методы
Обследовано 198 женщины в возрасте 18-24 года ( средний показатель – 20,5 +_1,3 года) с диагносцированными « малыми формами» поражения яичников в виде эндометриоидных « глазков», одно- и двусторонними эндометриоидными кистами яичников. Диагноз был подтвержден во время проведения лапароскопического лечения эндометриом. Контрольную группу составили 20 пациенток с трубно- перитонеальным фактором бесплодия, установленным при лапароскопии.
Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой системы изучали с помощью гормональных, биохимических , ультразвуковых и эндоскопических методов исследования.
Всем пациенткам проводилось полное клинико-лабораторное обследование, включая трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию органов малого таза ( конвексные датчики с частотой 3,5 и 7 МГц) с использованием УЗ – системы «Acuso» ( США) .
Уровень гормонов в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом с электрохемилюминесцентной детекцией ( ECLIA) с помощью тест- системы «Roche Diagnostics» ( Швейцария) на автоматическом анализаторе Cobas 6000 (e 601 модуль) .
Оценку овариального резерва проводили на основании определения уровней ФСГ, АМГ и ингибина В в сыворотке крови на 3-й день менструального цикла.
Лапароскопическое оперативное лечение проводилось с помощью специальной аппаратуры производителя фирмы «Karl Storz» ( Германия).
Результаты исследования обрабатывались с помощью пакета прикладных компьютерных программ
«Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc» ( США) . Все данные приведены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. При сравнении вариационных рядов учитывались достоверные расхождения при р<0,05.
Результаты
Возрастной диапазон пациенток составил 18-24 года, средний возраст – 22,4+_ 2.16 года. Анализируя семейный анамнез установлено, что у матерей пациенток диагноз эндометриоза устанавливался в 26,3. % случаев.
Отягощенный оперативный анамнез отмечен у 92 пациенток (46,5%), среди них с аппендэктомией- 34 пациентки (17,2%); резекция яичников по поводу кист яичников была выполнена у 28 женщин с серозными и эндометриоидными кистами, что составило 14,14%; произведенная лапаротомическим доступом тубэктомия по поводу эктопической беременности отмечена в 14 клинических случаях ( 7,07 % ), после неосальпингостомии произведенных лапароскопически в 4,5 % %; в анамнезе диагностические лапароскопии по поводу эдометриоза произведены у 7-х пациенток, что составило 3,5 %.
При становлении менструального цикла выявлено, что средний возраст менархе составил 12, 1+_1,3 года, в подростковом возрасте дисменорея отмечалась в 56,6 % случаев, нарушения овариально-менструального цикла ( НОМЦ) по типу гиперполименорреи- в 52,5%. Половой дебют пришелся, в среднем, на возраст пациентки16 +_ 1,2. До установления диагноза применяли различные методы контрацепции 86 пациенток (44,4%), при этом: комбинированные оральные контрацептивы – 66 пациенток (33,3%), внутриматочные средства- 12 (6,06.%),
барьерные- 8 (4,04 %)
В репродуктивном возрасте явления выраженной дисменореи отмечены у 124 пациенток (62,6%), мажущиеся «шоколадные» выделения из гениталий накануне менструации отмечали 98 пациенток (49,5 %). Нарушения овариально-менструального цикла в виде гиперполименорреи отмечены у 28 пациенток, что составило 14,14 %, олиго-опсоменоррея - у 26 пациенток ( 13,13 %).
На первичное бесплодие предъявляли жалобы 34 пациентки ( 17,2 %), на вторичное бесплодие- 16 (8,1 %).
При оценке гормонального статуса было установлено:
- уровень ФСГ в пределах возрастной нормы;
- гиперпролактинемия наблюдалась у 122 пациенток, что составило 61,6 % с диапазоном уровня пролактина 28-42 нг/мл ( при нормальных показателях по данным лаборатории «Синэво Украина» 4,79-23,3 нг/мл);
- гиперэстрогенемия в пределах 240-328 нг/мл наблюдалась в первой фазе менструального цикла у 96 пациенток, что составило 48,5% ( при нормативных показателях в фолликулярную фазу 12,5-166,0 пг/мл);
- гипоэстрогенемия наблюдалась в 24,25 % случаев;
- гипопрогестеронемия с недостаточностью лютеиновой фазы ( НЛФ) отмечена у 126 пациенток, при этом падение уровня прогестерона до критических цифр - до нулевых показателей зафиксировано в 8 клинических случаях;
- гиперкортизолемия в утреннее время, как правило, синхронизировалась с гиперпролактинемией и составила, в среднем, 26,3 мкг/дл ( при норме 6,2-19,4 мкг/дл) ;
- повышение неспецифического онкомаркера СА-125 выявлено у 96 пациенток (48,5 %) и составило в среднем 44,5 Ед/мл ( при норме до 35 Ед/мл)
С целью оценки овариального резерва в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом яичников определяли уровни ингибинов А и В, АМГ, при этом пациентки были распределены на три подгруппы:
- подгруппа А, включающая 44 пациентки, с «малыми формами» поражения яичников в виде
«эндометриоидных глазков»;
- подгруппа В, состоящая из 98 пациенток - с односторонними эндометриомами ;
- подгруппа С- ( 56 пациенток) – с двусторонними эндометриомами.
Контрольную группу той же возрастной категории составили 20 пациенток с бесплодием трубно- перитонеального генеза. Полученные результаты представлены в таблице с учетом степени поражения яичников (Табл.1)
                                                                                                                             Таблица 1 Оценка овариального резерва у пациенток с эндометриомами яичников в раннем репродуктивном возрасте.

Обсуждение полученных результатов
Полученные данные согласуются с проведенными ранее исследованиями [1,7,8 ]. Среди характерных нарушений следующие: гиперпролактинемия составила 61,6% в сочетании с гиперкортизолемией, гиперэстрогенемия отмечена в 48,5 % в комплексе с НЛФ на фоне неизмененных показателей ФСГ.
В настоящее время в плане оценки овариального резерва исключительно важную роль играют пептиды, такие как, ингибины А и В, уровень которых достоверно уменьшается при эндометриоидных кистах яичников, коррелируя с прогрессивным уменьшением показателей при двустороннем поражении последних. В ходе исследования установлено, что снижение овариального пула яичников уже отмечается даже при «малых формах» эндометриоза, так уровень ингибина А в данной подгруппе составил 12,6+_1,43 пг/мл ( в группе контроля 14,6+_1,02), а уровень ингибина В -76,4+_6,28 пг/мл по сравнению с контрольными цифрами 82,4+ -7,24 пг/мл; также отмечены изменения АМГ в данной подгруппе – 2,06+_0,47 нг/мл по сравнению с группой контроля 2,63+_0,65нг/мл.
При одностороннем поражении яичника , диагностированного при лапароскопии, уровень ингибина А достоверно снижается до 11,33+_0,23 пг/мл по сравнению с группой контроля 14,6+_1,02 пг/мл, при двусторонних эндометриомах этот показатель снижается до 9,63+_0,56 пг/мл соответственно.
Поскольку ингибин А секретируется большим доминантным фолликулом , т.е. в позднюю фолликулиновую фазу , то закономерное снижение данного показателя вполне объясняет одну из причин снижения фертильности женщин с эндометриомами.
Значительное снижение ингибина В у женщин раннего репродуктивного возраста ( менее 45 пг/мл) по данным Л.А.Марченко, Н.В.Александрова ( 2013) согласуется с концепцией о значительном снижении овариального резерва при сохраненных показателях ФСГ, что наблюдалось нами при двустороннем поражении яичников. Это в свою очередь дает возможность ориентироваться на ингибин В как на ранний маркер снижения овариального резерва яичников, и , соответственно , использовать его при ранней диагностике эндометриоза на дооперативном этапе, сокращая недиагностированную длительность заболевания.
Выводы
В ходе проведенного нами исследования можно сделать следующие выводы:
1.Использовать комплекс пептидов ингибинов А и В , АМГ как маркеры ранней неинвазивной диагностики эндометриоидного поражения яичников в комплексе с другими гормональными изменениями такими как гиперпролактинемия, гиперэстрогенемия и гиперкортизолемия, гипопрогестеронемия .
2. Возможность как можно более ранней неинвазивной диагностики эндометриоза яичников поможет максимальному сохранению овариального резерва яичников, сокращению временного промежутка по установлению диагноза эндометриоза, что позволит значительно улучшить показатели репродуктивного здоровья молодых женщин.

Список литературы

1. Адамян Л.В. Клинические рекомендации по ведению больных ( проект) . Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация -. Москва -.2013.
2. Адамян Л.В, Андреева Е.Н.Роль современной гормонопродуцирующей терапии в ком плексном лечении генитального эндометриоза.// Проблемы репродукции.- 2011.-№6.- С.66-77.
3. Адамян Л.В, Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему.- Ставрополь: СГМА, 2002.-228 с.
4. Адамян Л.В., Сонова М.М., Тихонова Е.С. и др. Медицинские и социальные аспекты генитального эндометриоза //Проблемы репродукции.- 2011.- № 6.- С.78-81.
5. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В. Эндометриоидная болезнь// Гинекология: Руководство для врачей./Под ред.В.Н. Серова,Е.Ф. Кира.- М.:Литера, 2008.- 840с.
6. Колотовкина А.В., Калинина Е.А., Коган Е.А.Морфофункциональные особенности эндометрия у больных эндометриозассоциированным бесплодием ( обзор литературы)// Консилиум медикум.- 2012.- № 4.- 4.- С.74-79.
7. Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А, Ласачко С.А. Лечить нельзя ждать. Как правильно расставить запятые в случае гиперпролактинемии ?// Здоров`я Украiни.-2010.-№3(14).-С.33-37
8. Яроцкая Е.Л. Современные подходы к лечению больных с тазовыми болями в клинике оперативной гинекологии. Автореф. Дис. Доктора медицинских наук.- 2004.- 352с.
9. ASRM ( American Society for Reproductive medicine ). The Practice Committee. Endometriosis and infertility: a committee opinion ||Fertil Steril.- 2012.- Vol. 98.- P.591-598.
10. Bedaiwy M.A. Long-term management of endometriosis : Medical therapy and treatment|| SRM.- 2011.-Vol. 8.-
№ 3.- Р.10-14.