Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

САМОСБОРКА СУПРАМОЛЕКУЛ МЕЛАНИНА НА ПОВРЕЖДЕННЫХ УЧАСТКАХ БИОМЕМБРАН ТКАНЕЙ

Авторы:
Город:
Москва
ВУЗ:
Дата:
12 марта 2016г.

Поврежденные участки ткани характеризует высокое содержание свободного кальция (кальциевая перегрузка) и активных форм кислорода (супероксида), что в присутствии экзогенного или добавленного катехола создает условия для неферментативного синтеза парамагнитных, не растворимых в воде супрамолекул кальциевых меланинов. Самосборка молекул меланина, состоящих из  катионов кальция, стабилизирующего свободные радикалы, супероксида и семихинонатов катехолов играет двойственную роль в защите поврежденного участка ткани. Во-первых, образующиеся супрамолекулы меланина уменьшают концентрацию кальция и супероксида в пораженных местах, во-вторых, увеличивают механическую прочность поврежденных участков мембраны. В работе рассмотрены данные, иллюстрирующие защитную роль супрамолекулярных структур, на примере кардиопротективного действия природного катехола эхинохрома, который используют в настоящее время в кардиологической практике. Рассмотрены также данные использования дофамина, увеличивающего время жизни пересаженных органов, что также связано с образованием меланина полидофамина, интенсивно используемого в биомедицине и нанотехнологиях.

Ключевые cлова: cупеpокcид, кальций, окиcление катеxоламинов, о-cемиxиноны катеxолатов, комплекcы «металл–о-cемиxинон», cинтетичеcкие меланины, cпин-cтабилизация cупеpокcида.

Тяжелые неизлечимые заболевания, такие как болезнь Паркинсона [1], болезнь Альцгеймера, меланома, старение, как и причину внезапной сердечной смерти [2] связывают с аномальным окислительным метаболизмом катехолов, катехоламинов. В норме катехолы либо выводятся из организма в форме водорастворимых метаболитов, либо надолго там остаются в форме метал-поликатехолатных агрегатов, образующих совместно с другими молекулами меланины, не растворимые ни в воде, ни в спирте, ни в большинстве органических растворителей (исключение составляет ДМСО). Знание о метаболизме катехоламинов долгое время было ограничено изучением реакций водорастворимых продуктов и заканчивалось на стадии образования водонерастворимых соединений темного цвета - меланинов.

Из-за непрозрачности, нерастворимости, неоднородности природных меланинов, многообразия металлов, присутствующих в них, оказывается затруднительным установление химической структуры меланинов.

В последнее время началось формирование представления о химической структуре меланинов не как о биополимерах, но как о супрамолекулах [3], обладающих уникальной адгезивной способностью к разнообразным поверхностям, как показано на примерах синтетического меланина – полидофамина.

Разработка методов синтеза «кальциевых меланинов» привела к выводу, что в состав супрамолекул меланина входят основные сигнальные молекулы – кальций, активные формы кислорода и семихинонаты катехолов [4-14] , как представлено на рисунке.

Изучение различных патологий сердечно-сосудистой системы и нервно-мышечных структур показали связь нарушений с увеличением внутриклеточной концентрации кальция и активных форм кислорода в поврежденных клеточных структурах.

В присутствии катехолов, катехоламинов в области повреждений тканей создаются благоприятные условия для образования и самосборки супрамолекул меланина. Супрамолекулы меланина формируют водонерастворимые, высоко адгезивные слои, покрывающие поврежденные участки мембран. Помимо механической защиты поврежденного участка при образовании меланинов происходит снижение концентрации свободного кальция и активных форм кислорода.

Меланиновые структуры обнаруживают на поверхностях различных органов – миокарда и легких - при возникновении аритмий [15].

Показателен успех использования дофамина при пересадке органов, увеличивающего время жизни пересаженных органов [16].

Обнаружение адгезивных свойств  синтетического меланина полидофамина привело к взрывному прогрессу использования его во многих областях биомедицины и нанотехнологий.

Естественным представляется наличие меланиновых островков внутри  митохондрий, поскольку митохондрии являются одними из основных генераторов супероксида и богаты кальцием [17].

Проведено изучение действия водорастворимой формы эхинохрома - гистохрома на метаболизм и сократительную функцию изолированного сердца крысы в условиях кальциевого парадокса, тотальной глобальной ишемии и реперфузии [18]. Показано, что перфузия изолированного сердца крысы кальций- содержащей средой после 10-мин перфузии в бескальциевой среде вызывала снижение уровня макроэргических фосфатов, выход миоглобина в перфузионный раствор, разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях сердца, развитие контрактуры миокарда. Предварительное введение эхинохрома животным приводило к снижению выхода миоглобина, предотвращению сильного падения уровня АТФ и фосфокреатина, сохранению сопряжения окисления и фосфорилирования в митохондриях, и, как результат, к замедлению развития контрактуры при кальциевом парадоксе. Меньший эффект эхинохрома наблюдали на модели ишемии- реперфузии изолированного сердца. Сделан вывод, что эхинохром обладает кардиопротекторным действием, эффективно защищает сердце от нарушений, вызванных дисбалансом кальция.

Особенностью действия эхинохрома является  его долговременная эффективность в  защите сердца от ишемии и реперфузии, а также в модели кальциевого парадокса [18] (повреждении сердца при временной перфузии сердца в бескальциевом растворе), при котором повышение концентрации кальция и кислорода приводит, как мы предполагаем, к образованию на поверхностных участках мембраны защитной водонерастворимой пленки супрамолекул меланина, содержащих эхинохром, кальций, супероксид [11, 12]. Успешное использование катехола эхинохрома подтверждают данные клинического применения [19-22].

Кардиопротекторной активностью обладает целый ряд природных и синтетических полигидроксинафтохинонов [23].

Метилирование карбоксильных гидроксилов исключает образование меланиновых структур и делает их биологически неактивными.

Нами показано, что эхинохром является перехватчиком супероксида [24]. Как и в других меланиновых структурах супероксид не дисмутирует, но оказывается в связанном состоянии в парамагнитных супрамолекулах меланина [12], см. Рисунок 1.

Предполагаемое формирование слоев супрамолекул меланина позволяет  объяснить связь кальциевого парадокса и кислородного парадокса.

Логично предположить, что явление прекондиционирования также связано с образованием метал- катехолатных меланиновых слоев на поврежденной поверхности тканей.

В пользу этого свидетельствуют опыты по пересадке органов при добавлении низких концентраций дофамина [16, 25-28].

Настоящее и дальнейшее развитие представлений о химической структуре меланинов позволит расширить понимание процессов метаболизма катехолов и катехоламинов на заключительной стадии образования нерастворимых метал-катехолатных супрамолекулярных структур; разработать новые подходы к лечению заболеваний, связанных с нарушениями функции тканей, использовать это знание для избирательного формирования меланиновых пленок для зашиты поврежденных участков ткани.

Pабота выполнена пpи финанcовой поддеpжке Pоccийcкого фонда фундаментальныx иccледований, гpант 13-02-01997.

 

Cпиcок литеpатуpы

1.     Zecca, L., et al., Human neuromelanin induces neuroinflammation and neurodegeneration in the rat substantia nigra: implications for Parkinson's disease. Acta Neuropathologica, 2008. 116(1): p. 47-55.

2.     Dhalla, N.S., A. Adameova, and M. Kaur, Role of catecholamine oxidation in sudden cardiac death. Fundam Clin Pharmacol, 2010. 24(5): p. 539-546.

3.     Yu, X., et al., Characterization of carbonized polydopamine nanoparticles suggests ordered supramolecular structure of polydopamine. Langmuir, 2014. 30(19): p. 5497-505.

4.     Лебедев, А.В., et al., Kальций-катехолатные комплексы: взаимодействие с кислородом и супероксидом, спиновая стабилизация о-семихинонатов, in Всероссийская конференция с международным участием "Спектроскопия и томография электронного парамагнитного резонанса в химии и биологии" Россия, Москва, 6-10 октября 2011. 2011, Издательство Московского государственного университета, Институт химической физики, Российский фонд фундаментальных исследований: Россия, Москва. p. 44.

5.     Лебедев, А.В., et al., Ubiquitous melanins: Стабильные парамагнитные кальций-катехолатные комплексы, in Медицинская физика. 2015, Изд. МГУ: Москва. p. 1-4.

6.     Лебедев, А.В., et al., Действие катионов кальция на кислотно-основные свойства и свободнорадикальное окисление дофамина и пирокатехина. Биомедицинская химия 2008. 54(6): p. 687-695.

7.     Лебедев, А.В., М.В. Иванова, and Э.К. Рууге, Ионы кальция ускоряют свободнорадикальные редокс превращения орто-гидрохинонов, in 4-я национальная научно-практическая конференция с международным участием 26-30 сентября 2005 год, Смоленск.Сборник трудов «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и  здоровье человека». 2005, Изд. МЗСО РФ, РАМН, РФФИ: Смоленск. p. 57-58.

8.     Лебедев, А.В., М.В. Иванова, and Э.К. Рууге, Ионы металлов и супероксид-радикал в комплексах с диоксоленами и меланинами, in Международная научная конференция "Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем" , X съезд Белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков 2012, Издательский центр Белорусского государственного университета: Минск, Беларусь. p. 176-178.

9.     Лебедев, А.В., М.В. Иванова, and Э.К. Рууге, Кальций-диоксоленовые комплексы: константы скоростей реакций окисления пирокатехина в присутствии Ca2+. Биофизика, 2011. 56(2): p. 205-211.

10. Лебедев, А.В., et al., О путях участия катионов кальция в свободнорадикальных процессах: необычные свойства катехолатных хелаторов металлов, in VI Международная Крымская конференция "Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии" 2010, Издательство Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ: Судак, Крым, Украина. p. 40.

11. Лебедев, А.В., et al., Парамагнитные кальциевые меланины. Биофизика, 2013. 58(1): p. 47-53.

12. Лебедев, А.В., И.С. Пугаченко, and Э.К. Рууге, Свободнорадикальные комплексы кальциевых меланинов для биомедицины и нанотехнологий, in Международный научный e симпозиум "Химия, биология, био- и нанотехнологии: современная наука и производство", ES-ЕН-2014-012 Г.Б. Завильгельский, Editor. 2014, ИД МЦНИП: Россия, г. Киров. p. 60-71.

13. Лебедев, А.В., М.В. Иванова, and Э.К. Рууге, Свободнорадикальные редокс превращения катехоламинов, индуцированные катионами кальция, in II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005», Сборник материалов. 2005, Изд. МГУ: Москва. p. 275.

14. Лебедев, А.В., et al., Участие катионов кальция и цинка в спин- стабилизиции и свободно-радикальных реакциях окисления катехолатов in Международная научная конференция "Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем" (и сателлитный VII съезд Белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков)". Сборник статей. 2006: Минск. p. 277-279.

15. Levin, M.D., et al., Melanocyte-like cells in the heart and pulmonary veins contribute to atrial arrhythmia triggers. J Clin Invest, 2009. 119(11): p. 3420-36.

16. Frantz, R.P., Donor pre-treatment with dopamine: tonic for the transplanted heart? J Am Coll Cardiol, 2011. 58(17): p. 1778-9.

17. Daniele, T., et al., Mitochondria and Melanosomes Establish Physical Contacts Modulated by Mfn2 and Involved in Organelle Biogenesis. Curr Biol, 2014. 24(4): p. 393–403.

18. Винокуров, А.А., et al., Действие антиоксиданта гистохром на сократительную функцию и метаболизм изолированного сердца крысы в условиях кальциевого парадокса, ишемии и реперфузии. Вопросы медицинской химии, 2001(5): p. 483-489.

19. Lee, S.R., et al., Acetylcholinesterase inhibitory activity of pigment echinochrome A from sea urchin Scaphechinus mirabilis. Mar Drugs, 2014. 12(6): p. 3560-73.

20. Mischenko, N.P., S.A. Fedoreev, and L.P. Dogadova, The drug histochrome for ophthalmology. ‚Ґбв­ „‚Ћ ђЂЌ, 2004(3): p. 111-119.

21. Eremenko, E.M., et al., [Novel compounds increasing chaperone Hsp70 expression and their biological activity]. Tsitologiia, 2010. 52(3): p. 235-41.

22. Artiukov, A.A., et al., [Pharmacological activity echinochrome A singly and consisting of BAA "Timarin"]. Biomed Khim, 2012. 58(3): p. 281-90.

23. Anufriev, V.P., et al., Synthesis of some hydroxynaphthazarins and their cardioprotective effects under ischemia- reperfusion in vivo. Bioorg Med Chem Lett, 1998. 8(6): p. 587-592.

24. Lebedev, A.V., et al., Acidity and interaction with superoxide anion radical of echinochrome and its structural analogs. Vopr Med Khim, 1999. 45: p. 123-130.

25. Schnuelle, P., et al., Effects of donor pretreatment with dopamine on graft function after kidney transplantation: a randomized controlled trial. JAMA, 2009. 302(10): p. 1067-75.

26. Benck, U., et al., Effects of donor pre-treatment with dopamine on survival after heart transplantation: a cohort study of heart transplant recipients nested in a randomized controlled multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 2011. 58(17): p. 1768-77.

27. Timmer, M., et al., Enhanced survival, reinnervation, and functional recovery of intrastriatal dopamine grafts co- transplanted with Schwann cells overexpressing high molecular weight FGF-2 isoforms. Experimental Neurology, 2004. 187(1): p. 118-136.

28. Reynolds, C.P., et al., Selective toxicity of 6-hydroxydopamine and ascorbate for human neuroblastoma in vitro: a model for clearing marrow prior to autologous transplant. Cancer Res, 1982. 42(4): p. 1331-6.