Москва
20 декабря 2017г.
Введение. Реализуемая в РФ Федеральная целевая программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» предусматривает как создание оригинальных лекарственных препаратов, так и воспроизведенных лекарственных средств. Одним из ключевых слагаемых этого процесса является разработка лекарственных форм, удовлетворяющих медицинским, фармацевтическим и экономическим критериям. Согласно программе, в результате ее реализации сектор внутреннего производства должен обеспечить половину всего потребления лекарственных средств, в том числе инновационных на внутреннем рынке.
В первую очередь это касается противоопухолевых препаратов, особенно таких высокоселективных и эффективных как гефитиниб. В настоящее время этот препарат производится только компанией «Astra Zeneca» под торговым наименованием Иресса®, что делает актуальной проводимую нами разработку отечественного воспроизведённого препарата гефитиниба.
Материалы и методы
Субстанция: гефитиниб (4-(3'-хлор-4'-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолин), ЗАО «Ф-Синтез», Россия. Вспомогательные вещества отвечали требованиям НД и приведены в таблице 1.
Применяемые методики и оборудование:
Определение насыпной плотности модельных гранулятов гефитиниба проводили согласно ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0016.15.) на приборе для определения насыпной плотности ERWEKA SVM 221 (Германия); Определения механической прочности таблеток гефитиниба проводили согласно ГФ XIII (ОФС на тестере оценки прочности таблеток TBF 1000 (Copley Scientific, United Kindom);
Определения распадаемости таблеток гефитиниба проводили согласно ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0013.15) на приборе определения распадаемости ERWEKA (Германия).
Результаты и обсуждения
На основании изученных физико-химических и технологических свойств фармацевтической субстанции гефитиниба нами установлено, что субстанция представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок, состоящий из палочек с рядами мелких наростов. Сочетание низких значений сыпучести, прессуемости и высокой дозировки (250 мг) гефитиниба в лекарственном препарате, обусловливает применение технологии влажной грануляции с включением вспомогательных веществ повышающих сыпучесть и прессуемость [ 2 ]. Также плохие показатели растворимости субстанции гефитиниба приводят к рассмотрению возможности включения в состав рецептуры ПАВ. Модельные составы представлены в таблице 1.
Таблица 1. Модельные составы таблеток гефитиниба
|
№
|
Содержание вспомогательных веществ, мг
|
|
*ГФБ
|
*Ц
|
*С
50
|
*С 90
|
*Д
|
*Л
|
*Ф
|
*ПЖК
|
*СПиП
|
*П
|
*ЛН
|
*К
|
*ПК
|
*СФН
|
*М
|
|
1
|
250
|
165
|
50
|
|
|
|
|
240
|
|
|
|
|
|
|
5
|
|
2
|
250
|
165
|
50
|
|
|
|
|
240
|
|
|
|
|
|
|
5
|
|
3
|
250
|
325
|
|
|
|
|
|
20
|
|
|
|
|
|
|
5
|
|
4
|
250
|
325
|
|
|
|
|
|
20
|
|
|
|
|
|
|
5
|
|
5
|
250
|
168
|
|
25
|
|
|
45
|
7
|
|
|
|
|
|
5
|
|
|
6
|
250
|
183
|
|
30
|
|
|
25
|
7
|
|
|
|
|
|
5
|
|
|
7
|
250
|
|
104
|
100
|
|
|
25
|
6
|
|
10
|
|
|
|
5
|
|
|
8
|
250
|
|
|
102/100,5
|
|
|
25
|
|
15
|
2,5
|
|
|
|
5
|
|
|
9
|
250
|
|
|
102/101,5
|
|
|
25
|
|
15
|
|
1,5
|
|
|
5
|
|
|
10
|
250
|
|
|
82,5
|
120
|
|
25
|
|
16
|
1,5
|
|
|
|
5
|
|
|
11
|
250
|
|
|
60/68,5
|
80
|
|
25
|
|
|
1,5
|
|
|
|
|
5
|
|
12
|
250
|
|
|
80/68,5
|
60
|
|
25
|
|
10
|
1,5
|
|
|
|
5
|
|
|
13
|
250
|
|
|
107
|
|
108
|
20
|
|
10
|
|
|
|
|
5
|
|
|
14
|
250
|
|
|
73,5
|
120
|
|
20
|
|
10
|
1,5
|
|
|
|
5
|
|
|
15
|
250
|
|
|
205,5
|
|
|
|
|
30
|
|
1,5
|
15
|
|
|
5
|
|
16
|
250
|
|
|
95,5
|
105
|
|
15
|
|
20
|
1,5
|
|
|
25
|
5
|
|
*ГФБ - гефитиниб; *Ц - Циклодекстрин (Клептоза HPB); *С 90 - Силиканизированная целлюлоза (prosolv SMCC 90); *C 50 - Силиканизированная целлюлоза (prosolv SMCC 50); *Д - Декстроза моногидрат; *Л - Лактоза (Lactapure); *Ф - Фосфат D 14; *ПЖК - Прежелатинизированный крахмал (Starch 1500); *СПиП - Сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollidon IR®); *П - Полоксамер 407 (Lutrol F 127);
*ЛН - Лаурилсульфат натрия; *К - Кроскармелоза (Solutab); *ПК - Полакрилин калия (Kyron T – 14); *СФН – Стеарат фумарат натрия (Рruv); *М - Магния стеарат.
С целью обоснования оптимального состава нами применена функция обобщенной желательности Харрингтона [1, 3]. Эта функция представляет собой среднее геометрическое частных желательностей, частная и соответственно обобщенная желательности, равные нулю, являются абсолютно неудовлетворительными, а желательности, равные единице, наиболее приемлемыми. Функция желательности отражает зависимость оценок, или показателей желательности (d), от безразмерных показателей (у), в которые переводят размерные (натуральные) показатели качества. Эта зависимость выражается уравнением:
Таблица 2. Значения параметров частных желательностей и обобщённой желательности
Харрингтона
таблеток
гефитиниба
|
Состав
|
Степень
уплотнения, %
|
Прочность при
давлении прессования
4,0кН, кг
|
Высвобожден
ие
за 45 минут, %
|
d1
|
d2
|
d3
|
D
|
|
1
|
19,5±3,0
|
5,8±1,0
|
27,18±4,11
|
0,769
|
0,454
|
0,371
|
0,506
|
|
2
|
33,4±2,0
|
5,2±1,0
|
29,96±2,23
|
0,518
|
0,371
|
0,396
|
0,424
|
|
3
|
25,2±1,0
|
8,8±2,0
|
29,03±3,01
|
0,682
|
0,772
|
0,387
|
0,589
|
|
4
|
33,2±4,1
|
8,0±1,2
|
35,69±4,34
|
0,522
|
0,709
|
0,445
|
0,548
|
|
5
|
30,7±1,0
|
9,2±1,3
|
44,10±4,00
|
0,577
|
0,801
|
0,516
|
0,620
|
|
6
|
31,2±3,0
|
8,6±2,4
|
38,55±4,54
|
0,566
|
0,764
|
0,469
|
0,588
|
|
7
|
39,6±2,0
|
7,7±1,0
|
45,49±3,31
|
0,371
|
0,685
|
0,527
|
0,512
|
|
8
|
25,2±4,2
|
6,7±1,0
|
40,11±4,25
|
0,682
|
0,57
|
0,482
|
0,573
|
|
9
|
22,9±2,0
|
10,9±2,0
|
32,55±3,65
|
0,72
|
0,891
|
0,418
|
0,645
|
|
10
|
19,3±3,1
|
8,5±2,1
|
64,02±3,12
|
0,772
|
0,75
|
0,662
|
0,726
|
|
11
|
30,7±2,0
|
7,6±1,0
|
44,13±3,01
|
0,577
|
0,672
|
0,516
|
0,585
|
|
12
|
32,2±3,0
|
7,7±2,0
|
53,80±3,23
|
0,54
|
0,683
|
0,591
|
0,603
|
|
13
|
27,1±3,1
|
11,4±3,1
|
72,48±3,15
|
0,648
|
0,909
|
0,713
|
0,749
|
|
14
|
28,8±1,0
|
7,2±2,0
|
76,48±3,22
|
0,615
|
0,633
|
0,736
|
0,659
|
|
15
|
29,6±4,0
|
14,9±3,0
|
52,18±3,06
|
0,599
|
0,975
|
0,579
|
0,697
|
|
16
|
16,9±2,0
|
9,2±3,0
|
90,23±3,25
|
0,801
|
0,748
|
0,801
|
0,783
|
Анализ приведенных в таблице 2 значений d и D показал, что состав 16 имеет наиболее близкие
значения обобщённой желательности D к единице (0,783). Этот факт позволил
выбрать его в качестве
оптимального воспроизведенного состава.
Заключение
Обоснование состава таблеток гефитиниба с использованием обобщённой желательности Харрингтона позволили определить оптимальный
состав воспроизведённого лекарственного препарата.
Список литературы
1.
Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при разработке состава
таблеток с цереброваскулярной активностью/ Блынская Е.В., Михеева А.С., Алексеев К.В. // Фармация. - 2015. - №2. - С. 40-42.
2.
Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина/ Карбушева Е.Ю., Блынская Е.В., Алексеев К.В.//Фармация. - 2012. - № 3. - С. 38-40.
3.
Седова, М.К. Метод дисперсионного анализа в выборе вспомогательных веществ для таблеток левофлоксацина с модифицированным высвобождением /Седова М.К., Алексеев К.В., Блынская Е.В.//Фармация. - 2015. - № 3. - С. 33-36. |
