24 декабря 2016г.
*Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых ученых – кандидатов наук за проект «Алгоритмы прогнозирования течения и персонализированной фармакотерапии хронических герпесвирусных инфекций в педиатрической практике» МК-7065.2016.7. Сроки выполнения 2016-2017 гг.
Среди основных возбудителей вирусных инфекций у детей особое место занимают герпесвирусы, что связано с их убиквитарным распространением, полиорганностью поражения, многообразием клинических проявлений, высокой частотой хронического течения, иммуносупрессивным действием [2].
Герпес-ассоциированные заболевания входят в число плохо контролируемых инфекций человека. Это связано с тем, что герпесвирусы могут длительно бессимптомно циркулировать в организме человека, а при иммуносупрессии способствовать развитию тяжелых заболеваний, вплоть до угрожающих жизни генерализованных инфекций [3]. Так, по данным ВОЗ, герпесвирусы как причина смерти занимают 2-е место после гриппа – более 15% случаев [3, 4].
В настоящее время известно более 100 герпесвирусов, однако только 8 из них выделены от человека: вирус простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (вирус Varicella Zoster), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр, являющийся представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, вирус герпеса человека (ВГЧ) типов 6, 7 и 8 (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8) [4].
Вместе с тем их объединяют общие свойства, в частности внутриклеточная жизнедеятельность возбудителей с использованием клеточных ресурсов хозяина и, как следствие, трудность их выведения; длительность (постоянство) воздействия на иммунокомпетентные клетки; «медленность» течения; способность непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться под действием различных неблагоприятных факторов) в инфицированных клетках различных тканей – лейкоцитах, тканевых макрофагах, моноцитах, эндотелии, эпителиальных клетках, в фибробластах, кардиоцитах, нейроцитах, гепатоцитах, вызывая в них не только дистрофические, но и деструктивные процессы, создавая при этом постоянную угрозу развития инфекционно-воспалительного процесса [2, 3]. Их отличает минимальный эффект воздействия большинства противоинфекционных средств – антибиотиков, противовирусных и т.д. На этом фоне иммунные факторы хозяина могут повреждать наряду с инфекционными агентами и собственные пораженные клетки. Поэтому иммунный ответ на персистирующий инфекционный агент может сопровождаться не только защитным, но и повреждающим эффектом: иммунные реакции со стороны хозяина могут разрушать его пораженные клетки [1, 3].
Клинически герпес-инфекция у детей может протекать в виде ветряной оспы (вирус варицелла зостер), инфекционного мононуклеоза (ВЭБ), внезапной экзантемы (ВГЧ-6 и ВГЧ-7), афтозного стоматита (ВПГ-1,2 типа), мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирус). У подростков и взрослых людей часто инфекция протекает бессимптомно, что объясняется как биологическими свойствами штаммов, так и индивидуальными особенностями иммунного ответа. Часто при снижении иммунореактивности организма герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому течению основного заболевания, развитию осложнений. Велика роль герпесвирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании младенческой смертности. Наибольшую угрозу для жизни и здоровья детей представляют герпетические нейроинфекции – летальность при них достигает 20%, а инвалидизация – 50%. Тяжело протекает офтальмогерпес (развитие катаракты или глаукомы – до 50%), генитальный герпес, генерализованная форма Эпштейна-Барр вирусной инфекции [4].
Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующих для лечения данной патологии, средств, обеспечивающих полное излечение, не существует. Это обусловлено генотипическими особенностями возбудителя, формированием резистентности герпесвирусов и молекулярной мимикрией [1].
Открытые с помощью методов молекулярной биологии механизмов репликации герпесвирусов, а также изучение взаимодействия вируса с клеткой позволили создать целый ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противогерпетической активностью [5]. Одним из препаратов, показавшим свою эффективность при лечении герпес-ассоциированных заболеваний у детей, является инозин пранобекс. Для нас, представился интерес, изучить эффективность применения инозина пранобекс на модели активной формы хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции у часто болеющих детей.
Инозин пранобекс – это синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Препарат восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов. Оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферонов, интерлейкинов, снижает образование провоспалительных цитокинов, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Механизм противовирусного действия препарата связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации, усилении подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается угнетением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков.
Инозин пранобекс малотоксичен, хорошо переносится, в России рекомендован в виде таблеток детям с 3-летнего возраста (масса тела более 15 кг). За рубежом он доступен и в форме сиропа и не имеет возрастных ограничений. Препарат назначается по 50-100 мг/кг/сут внутрь в 3-4 приема в течение всего острого периода болезни (5-10 дней в зависимости от длительности вирусемии и выраженности синдрома интоксикации). В качестве поддерживающей терапии для восстановления иммунологических показателей возможно назначение препарата по иммуномодулирующей схеме (50 мг 2 раза в день в течение 14-28 дней).
Цель исследования – совершенствование программы лечения хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ХЭБВИ) у часто болеющих детей (ЧБД) с использованием инозина пранобекса.
Материалы и методы исследования: обследованы 80 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет, соответствовавшие критериям группы ЧБД и имевшие клинические и лабораторные маркеры активной формы хронической ЭБВИ (IgМ к VCA и/или IgG к ЕА, а также диагностические титры IgG EBNA наряду с + результатами ПЦР на ДНК-ВЭБ). От родителей было получено информированное согласие на проведение данного исследования. Из протокола работы исключали пациентов, имевших маркеры других герпетических вирусов, а также получавших в течение последних шести месяцев противовирусные препараты. Протокол включал клиническое, серологическое обследование, изучение иммунного статуса до и после лечения.
Методом случайной выборки дети были распределены на 2 группы. Больные основной группы (40 человек), помимо симптоматической терапии, получали инозин пранобекс в дозе 50 мг/кг/сут в 3-4 приема внутрь, три курса лечения по 10 дней с интервалом 10 дней. Пациенты контрольной группы (40 детей) лечение осуществляли в зависимости от симптомов заболевания.
Группы пациентов с ХЭБВИ были сопоставимыми по клинико-лабораторным показателям на момент начала лечения.
Результаты и их обсуждения: При обследовании больных до начала лечения у 80% выявлен интоксикационный синдром, у 100% - респираторный синдром в виде бронхита (32,5%), аденоидита (73,7%), фаринготонзиллита (85%), ринофарингита (40%), пневмонии (5%). У 100% больных обнаружены проявления лимфопролиферативного синдрома, в том числе ГЛАП, гиперплазия небных миндалин (100%), глоточной миндалины (72,5%), гепатомегалии (80%) и спленомегалии (47,5%). Отмечалась патология желудочно-кишечного тракта, которая сопровождалась, главным образом, реактивными изменениями поджелудочной железы (35%), печени (80%), дисбактериозом (21,2%), гастритом (13,7%), дискинезией желчевыводящих путей (11,2%). Достоверно выше была частота кардиального (20%) и артралгического (13,7%) синдромов. Патология ЦНС диагностирована у 47,5% детей, в том числе гипертензионно- гидроцефальный синдром – 13,7%, синдром дефицита внимания с гиперактивностью – 10%, судорожный синдром – у 5%, вегето-висцеральный синдром – у 45%.
У всех детей при первичном серологическом обследовании обнаружены серологические маркеры активности ЭБВИ, в том числе антитела класса IgM к VCA (у 100%), IgG к EA (у 90%), IgG к EBNA (у 100%). Выявлены нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы в виде снижения количества CD3 и CD4-лимфоцитов, повышения цитотоксических CD8-лимфоцитов. Имел место дисбаланс показателей позитивной активации иммунокомпетентных клеток (снижение CD25, увеличение HLA-DR), повышение готовности к апоптозу (CD95). Со стороны В-клеточного звена на фоне снижения содержания CD20- лимфоцитов отмечалось повышение IgA, IgM, IgG и ЦИК. Отмечалось повышение числа CD16-клеток, интенсивности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов и редукция его адаптационных возможностей.
Сопоставление эффективности различных схем терапии выявило более отчетливую положительную динамику клинико-лабораторных показателей у детей, получавших инозин пранобекс. У этих пациентов значительно отмечалось снижение частоты проявлений интоксикационного, лимфопролиферативного (ГЛАП, гипертрофии миндалин 2-3 ст., гепатомегалии, спленомегалии), респираторного, артралгического и кардиального синдромов (р 0,05). По данным ИФА, наблюдалось уменьшение активности ЭБВ – регистрировалось снижение частоты IgM к VCA, IgG к ЕА (р 0,05). Использование инозина пранобекса способствовало более значимой динамике показателей иммунного статуса, в том числе Т-клеточного звена (CD3, CD4, CD8), маркеров регуляции иммунного ответа ИФНγ и ИЛ-4, активации иммунокомпетентных клеток (CD25, HLA-DR), повышение продукции IgA и IgG, снижение ЦИК, со стороны факторов врожденной резистентности – нормализация – CD16, резервных возможностей метаболизма нейтрофилов (р 0,05).
Таким образом, результаты исследования позволяют рекомендовать инозин пранобекс у пациентов из группы ЧБД с активной формой ХЭБВИ.
В результате потенцирования противовирусной, иммуномодулирующей и цитопротективной активности при использовании инозина пранобекса отмечается положительная динамика клинических показателей в виде снижения частоты интоксикационного, лимфопролиферативного, кардиального и артралгического синдромов. Побочные эффекты при применении инозина пранобекса не зарегистрированы.
Список литературы
1. Башкина О.А. Клинико-иммунологический мониторинг и цитокинотерапия у детей с рецидивированием респираторных инфекций: дисс. … док. мед. наук. – Москва, 2006.
2. Боковой А.Г. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте / А.Г. Боковой // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2007. – № 6. – С. 34-39.
3. Гервазиева В.Б., Самойликов П.В. Взаимодействие вирусов семейства Herpesviridae с иммунной системой человека / В.Б. Гервазиева, П.В. Самойликов // Аллергология и иммунология. – 2010. – Т. 11, № 1. – С. 31–41.
4. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. - СПб.: СпецЛит, 2006. – 301с.
5. Казмирчук В.Е. Рекомендации по лечению герпесвирусных заболеваний человека / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев // Врачу-практику. - 2012. – 248 с.
