29 марта 2016г.
Проблема лекарственной безопасности в последние годы привлекает внимание клиницистов различных областей медицины. Специфика анестезиологии требует от специалиста во многих ситуациях использовать широкий спектр высокоактивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, назначение их в короткие промежутки времени, максимальные и субмаксимальные дозы в зависимости от состояния больного – все это приводит, как правило, к существенной фармакологической нагрузке (А.Ю. Асанов, П.В. Смольников, 2003). Как известно, гипертоническая болезнь — одно из наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний у больных хирургического профиля. По данным американских исследователей (Cole D.J., 2004), около 25% взрослой популяции страдает ГБ, таким образом, эти данные можно экстраполировать на популяцию хирургических больных. По заключению М. Seki и соавторов (2005), артериальная гипертензия является главным фактором риска интраоперационных кардиальных осложнений. В случаях плохо контролируемой артериальной гипертензии, при нерегулярном лечении или его отсутствии иногда трудно определиться со стратегией и тактикой ведения периоперационного периода (Ф.С. Глумчер, 2008). Таким образом, основной задачей анестезиологического обеспечения у больных с ГБ является максимальное сохранение стабильности оптимальных показателей АД. Как известно, применение пропофола в качестве анестетика для в/в анестезии в данном случае является «золотым стандартом». Пропофол - мощный внутривенный гипнотик, который широко используется у взрослых и детей для седации, индукции анестезии и как базис-наркоз. Воздействует на GABA- рецепторы, ингибирует NMDA-рецепторы, моделирует транспорт ионов Ca через медленные кальциевые каналы. Имеет быстрое начало действия со связанным с дозой гипнотическим эффектом. Пропофол уменьшает потребление кислорода мозгом, уменьшает внутричерепное давление и обладает антиконвульсантными свойствами. Обладает свойствами антиоксиданта и бронходилататора. Как следствие этих свойств пропофол всё больше и больше используется в анестезии. Среди побочных эффектов препарата присутствует такое неспецифичное общее осложнение как гипотония. Необходимо учитывать, у больных с ГБ во время индукции на введение пропофола более высокий риск развития артериальной гипотензии. В подобных ситуациях только глубокие знания врача о фармакогенетике препарата, особенностей его фармакодинамики и кинетики способны обеспечить безопасность пациента от проводимой терапии (А.Ю. Асанов, П.В. Смольников, 2003).
Применение препаратов в стандартных дозировках может приводить к развитию побочных эффектов, среди них одно из важнейших мест занимает интраоперационно возникшая гипотензия. Отчасти такая общая неспецифическая реакция, возможно, связана с индивидуальными особенностями метаболизма пропофола, влияющего на фармакодинамику вещества. К сожалению, до сих пор одним из малоизученных направлений современной анестезиологии, где очевидна необходимость фундаментальных исследований, можно назвать проблемы фармакогенетики и фармакогеномики, имеющие отношение не только к метаболизму и распределению лекарственных средств, но и к генетическому полиморфизму точек их приложения (А.А. Бунятян, 2009). Основной целью научных исследований фармакогенетики является подбор индивидуальных лекарств на основе генетической детерминации фармакодинамических процессов конкретного пациента. Пропофол подвергается метаболизму с участием ферментов цитохрома Р450 - CYP2B6 и CYP2C, которые осуществляют его гидроксилирование. Фермент CYP2B6, как думали, составлял незначительную часть (<1 %) всего цитохрома P450 (CYP) в печени и незначительно влиял на метаболизм препарата. Однако, недавние исследования указывают, что средний относительный вклад CYP2B6 ко всему CYP печени составляет от 2 % до 10% (Wang H, Tompkins LM., 2008). CYP2B6 - один из наиболее полиморфных генов CYP у людей (Zanger U.M. et al., 2007). Сегодня, выбор препарата не предусматривает межиндивидуумную генетическую вариабельность. Вполне вероятно, что определенные препараты, в том числе внутривенный анестетик пропофол, обладают потенциалом для развития серьезных побочных эффектов у определенного подкласса популяции вследствие неблагоприятного соотношения эффективность/токсичность. Таким образом, исследования полиморфизма CYP2B6, CYP2C и других ферментов, участвующих в метаболизме препарата в печени, позволят целенаправленно использовать анестезиологические препараты и осуществлять персонализацию стратегии обезболивания, направленных на улучшение периоперационных исходов (Руфь Ландау, 2005). На этом основании можно судить о важности и большой практической значимости решения фармакогенетических проблем, связанных с изучением генетически детерминированных различий в реакциях организма на лекарственные препараты. Понимание и знание фармакогенетических закономерностей и индивидуальных особенностей позволит избежать неблагоприятного, а в отдельных случаях и жизненно опасного влияния лекарственных веществ на организм пациента. Таким образом, решение существующих в наши дни проблем лекарственной безопасности должно решаться с учетом генетической конституции человека (А.Ю. Асанов, П.В. Смольников, 2003).
Целью нашего исследования является разработка мероприятий по снижению риска значимой интраоперационной депрессии гемодинамики у больных с артериальной гипертензией на основе изучения влияния полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме внутривенного анестетика пропофола.
Задачами нашего исследования являются:
1. Выявить частоту и типы полиморфизма изоформ гена Р450(CYP2B6, CYP2C; SULT1A1, NQO1) CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2E1, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
GSTP1, GSTT1 и GSTM1, участвующих в метаболизме пропофола, в популяции и у лиц, страдающих артериальной гипертензией (АГ).
2. Исследовать зависимость интраоперационной депрессии гемодинамики в популяции и у лиц, страдающих артериальной гипертензией, от полиморфизма данных изоформ.
3. Провести сравнительный анализ влияния полиморфизма CYP2B6, CYP2C; SULT1A1, NQO1 и др. на случаи интраоперационной гипотензии между лицами, страдающими артериальной гипертензией, и лицами без АГ.
4. Разработать скрининговый метод определения полиморфизма данных изоформ с целью индивидуального подбора дозы анестетика для улучшения периоперационных исходов.
Материалы и методы исследования:
I. Общеклинические методы исследования
- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- биохимический анализ крови (общий белок, альбумины, трансаминазы, билирубин, мочевина, креатинин);
- исследование коагулограммы;
- электрокардиограмма;
- определение группы крови и резус-фактора.
Вышеперечисленные методы клинического и лабораторного обследования позволят оценить общее состояние больного, выявить наличие сопутствующей патологии и признаки её декомпенсации.
- интраоперационно после индукции в момент гипотензии планируется исследовать концентрацию пропофола в плазме крови.
II. Генетические
- Молекулярно-генетический метод MLPA (метод множественной лигазной амплификации проб).
III. Физиологические методы исследования
Периоперационно проводилось неинвазивное измерение систолического, среднего и диастолического АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧД), пульсоксиметрия (SрO2) при помощи анестезиологического монитора. Также проводили оценку темпа диуреза, которую рассчитывали в мл/кг/час.
IV. Инструментальные методы исследования
- Во время анестезии проводили регистрацию биспектрального индекса ЭЭГ при помощи монитора BIS- монитор «A-2000 XP» (Aspect Medical System, США). Использовали одну из разновидностей одноразовых электродов (quarto, standart), которые крепили на лобную область согласно инструкции производителя.
В результате проведенного исследования будет разработан алгоритм интраоперационного ведения пациентов с артериальной гипертензией с целью гемодинамической стабилизации. С использованием молекулярно-генетического метода тестирования полиморфизма генов CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2E1, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, GSTP1, GSTT1 и GSTM1 для улучшения периоперационных исходов будут предложены подходы к скринингу в процессе предоперационной подготовке пациентов с артериальной гипертензией.
Полученные данные позволят нам сделать следующие выводы:
Современная концепция анестезиологического обеспечения основана на важнейшем принципе многокомпонентности, т. е. избирательном подходе к выбору средств селективного воздействия с целью управления различными функциями организма. Одним из важнейших компонентов анестезии является выключение сознания анестетиками. К сожалению, сегодня, выбор анестетиков не предусматривает межиндивидуальную генетическую вариабельность. Однако известно, что данные препараты обладают потенциалом для развития серьезных побочных эффектов или являются неэффективными у определенного подкласса популяции вследствие нарушений в метаболизме, связанных с полиморфизмом гена Р-450. Поэтому в нашей работе впервые будет изучено влияния генетического полиморфизма ферментов цитохрома Р450 (CYP2B6, CYP2C; SULT1A1, NQO1) (Restrepo JG et al., 2009), участвующих в метаболизме пропофола и непосредственно влияющих на возникновение такой общей неспецифической реакции, как артериальная гипотензия, являющейся у лиц с АГ фактором риска возникновения периоперационных кардиальных осложнений.
Список литературы
1. А.Ю. Асанов, П.В. Смольников // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 4. - С. 48-51 . - ISSN 1726-9806
2. Достижения и проблема безопасности в современной анестезиологии Академик РАМН А.А. Бунятян, Российские Медицинские Вести 2009, Том XIV, № 1, стр. 86-88
3. Руфь Ландау Pharmacogenetics: implications for obstetric anesthesia. International Journal of Obstetric Anesthesia (2005)14,300-304
4. Ф.С.Глумчер, А.И.Трещинский Жанр: Медицина Издательство: Киев "Медицина" ISBN: 978-966-8144-86-8
5. Wang H and Tompkins LM (2008) CYP2B6: new insights into a historically overlooked cytochrome P450 isozyme. Curr Drug Metab 9:598–610
6. Meyer, U.A. & Zanger, U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 269-296
