СТРОЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСОВ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к  роду папилломавирусов  (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae, обладает способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 способны инфицировать урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов.

Основной мишенью для ВПЧ, представителя группы мукозотропных вирусов является эпителиальная выстилка аногенитальной области. ВПЧ обнаруживают на коже, слизистой оболочке полости рта, на конъюнктиве, в пищеводе, бронхах, мочевом пузыре.

ВПЧ является причиной разрастания клеток эпителия в виде бородавок, реже в виде обширных образований (кондилом). ВПЧ относят к высококонтагиозным вирусам с инкубационным периодом от 3 4 недель до 8 месяцев, (в среднем 3 месяца) [1,2,3]. ВПЧ имеет диаметр приблизительно 45 55 нм, состоит из 72 капсомеров и не имеет внешней оболочки. Вирус сохраняется при температуре 50 С ° в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам.

В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов.

 Вирионы ВПЧ сферической формы, капсид с кубическим типом симметрии, построен из 72 капсомеров. Геном ВПЧ представлен циклически замкнутой двухнитевой ДНК с молекулярной массой 3 – 5 мД, размером 8 000 пар нуклеотидов.

Изолированная ДНК обладает инфекционными и трансформирующимися свойствами. Геном ВПЧ разделен на 3 функционально активных региона: Long control region (LCR), early (E), late (L).

Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов [4]. Регион Е включает ранние гены (Е 6, Е 7, Е 1, Е 2, Е 4, Е 5), кодирующие ранние белки. Поздние гены (L l, L 2) кодируют структурные белки вириона.

Три ранних гена (Е 1, Е 2, Е 4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е–2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области LCR. Гены Е 5, Е 6, Е 7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [5]. Гены E6 и E7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

Считается, что ВПЧ высокой степени онкогенного риска кодируют синтез капсидных белков Е6 и Е7, которые участвуют в злокачественной трансформации. Взаимодействия Е6/p53 и Е7/Rv1 приводят к сбою клеточного цикла с потерей контроля над репарацией ДНК и репликацией [5]. Таким образом, полиморфизм гена кодирующего р53, является генетической предрасположенностью для активного развития ВПЧ с малигнизацией клетки [6,7].

Вторая особенность заключается в том, что состояние клетки хозяина регулирует экспрессию вирусного генома.

Однако, вирусный ген, ответственный за репликацию клеточной ДНК, также может транскрибироваться, в результате клетка хозяина снова и снова делиться вместе с ВПЧ, что приводит к продуктивному типу воспаления. ВПЧ инфицирует клетки эпителия, вызывая появление кожных бородавок и папиллом слизистой оболочки мочеполовых, дыхательных путей и пищеварительного тракта [6,7].

Использование современных алгоритмов диагностики и широкое внедрение молекулярно– биологических методов позволило обнаружить десятки типов папилломавирусов, отличающихся по эпидемиологической роли. В настоящее время выявлено более 70 типов ВПЧ, специфичных по тропности к различным тканям [8,9].

По классификации вирусов, принятой на 7 Международном Конгрессе по таксономии, папилломавирус образует семейство – Papillomaviridae. Семейство Papillomaviridae включает следующие роды: Alphapapillomavirus, Beta–papillomavirus, Gammapapillomavirus, Deltapapillomavirus, Epsilonpapil– lomavirus, Zetapapillomavirus, Etapapillomavirus, Thetapapillomavirus, Iotapapillomavirus, Kappapapillomavirus, Lambdapapillomavirus, Mupapil–lomavirus, Nupapillomavirus, Xipapillomavirus, Omikronpapillomavirus, Pipapillomavirus.

Alphapapillomavirus (HPV–2, HPV–3, HPV–6, HPV–7, HPV–10, HPV–13, HPV–16, HPV–18, HPV–26, HPV–28, HPV–32, HPV–33, HPV–34, HPV–40, HPV–42, HPV–45, HPV–52, HPV–53, HPV–54, HPV–55, HPV– 57, HPV–61, HPV–66, HPV–67, HPV–68, HPV–69, HPV–71, HPV–77, HPV–81, HPV–84, HPV–cand85, HPV–

cand86, HPV–cand89, HPV–cand90, HPV–cand91,HPV–94, PCPV–1, RhPV–1) Члены этого рода наиболее часто поражают слизистую лица и аногенитальной области. Для некоторых типов (ВПЧ 2, 10) более характерны кожные поражения.

Betapapillomavirus (HPV–4, HPV–5, HPV–9, HPV–12, HPV–14D, HPV–17, HPV–20, HPV–23, HPV– 25, HPV–38, HPV–47, HPV–48, HPV–49, HPV–50, HPV–60, HPV–65, HPV–75 HPV–88, HPV–cand92, HPV–

cand96, BPV–1, BPV–2, DPV, OvPV–1, OvPV–2). Члены этого  рода наиболее часто  поражают кожные покровы. Для инфекции характерно скрытое течение и активация при развитии иммунодефицита. ВПЧ 9, 49 типов связан с веруциформной эпидермодисплазией.

Epsilonpapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –5). Инфекция вызывает кожные папилломы у рогатого скота.

Zetapapillomavirus (EcPV (Equus caballus papillomavirus)  1, EcPV). Инфекция вызывает кожные поражения у лошадей.

Etapapillomavirus  (FcPV  (Fringilla  coelebs  papillomavirus),  ChPV  (Chaffinch  papillomavirus)). 

Инфекция вызывает кожные поражения у птиц. 

Thetapapillomavirus (PePV (Psittacus erithacus timneh papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.

Iotapapillomavirus (MNPV (Mastomys natalensis papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у грызунов.

Kappapapillomavirus (CRPV (Cottontail rabbit papillomavirus), ROPV (Rabbit oral papillomavirus)).

 Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у кроликов.

 Lambdapapillomavirus (COPV (Canine oral papillomavirus), FDPV (Felis domesticus papillomavirus)). 

Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у собак и котов. 

Mupapillomavirus (HPV–1, HPV–63). Инфекция вызывает кожные поражения у человека. 

Nupapillomavirus (HPV–41). Инфекция вызывает злокачественные поражения кожи и мягких тканей у человека.

Xipapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –3, BPV–4, BPV–6). Инфекция вызывает истинные папилломы кожи и слизистой оболочки крупного рогатого скота.

OmikronPapillomavirus (PsPV (Phocoena spinipinnis papillomavi–rus)). Инфекция вызывает половые бородавки у животных семейства китовых.

Pipapillomavirus (HaOPV Hamster oral papillomavirus). Инфекция вызывает поражения слизистых у хомяков. На сегодняшний день идентифицировано более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию [10].

 Условно все известные типы папилломавирусов можно разбить на следующие основные группы: 

          Неонкогенные папилломавирусы (HPV 1,2,3,5);

          Онкогенные папилломавирусы низкого онкогенного риска (в основном HPV 6,11,42,43,44);

         Онкогенные папилломавирусы среднего онкогенного риска (HPV 31, 33, 35, 51, 52, 58);

           Онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (HPV 16,18, 39,45, 56,59 и 68).

Таблица 1 – Классификация типов ВПЧ по их онкогенной активности.

Известно, что ВПЧ 2 типа поражает преимущественно кожу, вызывая появление бородавок. ВПЧ 6 и 11 типов считаются низкой степени онкогенного риска и ассоциируются с развитием генитальных кондилом (множественных выростов соединительной ткани, покрытых многослойным плоским эпителием) и лёгкой степени цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) [11,12]. Для ВПЧ 11 типа также доказана ассоциация с кондиломами гортани [13,14].

Таблица 2 – Заболевания, вызываемые вирусами папилломы человека.

Для аногенитальной области человека специфичны 14 типов ВПЧ высокой степени онкогенного риска [15]. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 36, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66, проникая в перехо дную зону шейки матки, вызывают ЦИН I, II, III степени и карциному. ВПЧ этих типов обнаруживают в 50–80% образцов с ЦИН II, III степени и в 90% инвазивного рака. Число копий ДНК вирусов папилломы человека в цервикальных образцах зависит от тяжести поражения и от типа ВПЧ. Вирус папилломы человека длительное время считался причиной кожных и генитальных бородавок. Относительно недавно было доказано, что вирусы этого семейства индуцируют доброкачественные и злокачественные опухоли у человека (таблица 2). Впервые онкогенность была доказана для ВПЧ 16 и 18 типов, о чем указано в Информационном бюллетени ВОЗ (1996) [16].

Список литературы

1                     Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки – Томск, 2002. – С. 88

 2                     Кондриков Н.И., Прилепская В.Н. IХ Всемирный конгресс по патологии шейки матки и кольпоскопии – //Акушерство и гинекология, 1996. – №6. – С. 51–52

3                     Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс – М: Медицина, 2002. – С. 176

4                     Monsonego J. Genital human papillomavirus infections // Int. J. SID AIDS. 1993. Vol. 4 (1). P. 13–20

5                     Southern S.A., Herrington C.S. Molecular events inuterine cervical cancer // Sex. Transm. Infect. 1998. Vol. 74.P. 101–109

6                     Cervical cancer control: general statements and guidelines // Genital Infections & Neoplasia Update, 1998. – P. 20–22

7                     Грицко Т.М. Вирусные и клеточные гены, вовлеченные в HPV–ассоциированный канцерогенез шейки матки: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1999. С. 20

8                     Фросина Е. В., Петров С. В. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки //Казанский мед. журн. 1996. Т. 77, № 6. С. 445–448

9                     Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П., Киселев Ф.Л. Клонирование трансформирующих генов вируса папилломы человека типа 18 // Вопр. вирусологии. 1998. № 6. С. 261–266

10                  Васильев М.М., Богатырева И.И., Котова Л.К., Белавин А. С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) // ИППП. 1999. № 5. С. 20–25

11                  Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки: Клинические лекции – М.:Медиа Сфера, 1997.– С. 88

 12                    Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки // Акуш. игин., 1998, №6. – С. 51–54

13                  Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: Справ. пособие – Мн.: Выш. шк.,2000. – С. 368

14                  Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки– СПб.: СОТИС, 1999. – С. 336

15                  Ferlay J., Bray P., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0 /IARC Cancer Base No.5. – Lyon: IARCPress, 2001. – Р. 28

16                  Cervical cancer screening in developing countries report of a WHO consultation – Geneva, WHO, 2004. – Р. 318