Введение. Реализуемая в РФ Федеральная целевая программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» предусматривает как создание оригинальных лекарственных препаратов, так и воспроизведенных лекарственных средств. Одним из ключевых слагаемых этого процесса является разработка лекарственных форм, удовлетворяющих медицинским, фармацевтическим и экономическим критериям. Согласно программе, в результате ее реализации сектор внутреннего производства должен обеспечить половину всего потребления лекарственных средств, в том числе инновационных на внутреннем рынке.

В первую очередь это касается противоопухолевых препаратов, особенно таких высокоселективных и эффективных как гефитиниб. В настоящее время этот препарат производится только компанией «Astra Zeneca» под торговым наименованием Иресса®, что делает актуальной проводимую нами разработку отечественного воспроизведённого препарата гефитиниба.

Материалы и методы

Субстанция: гефитиниб (4-(3'-хлор-4'-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолин), ЗАО «Ф-Синтез», Россия. Вспомогательные вещества отвечали требованиям НД и приведены в таблице 1.

Применяемые методики и оборудование:

Определение насыпной плотности модельных гранулятов гефитиниба проводили согласно ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0016.15.) на приборе для определения насыпной плотности ERWEKA SVM 221 (Германия); Определения механической прочности таблеток гефитиниба проводили  согласно ГФ XIII (ОФС на тестере оценки прочности таблеток TBF 1000 (Copley Scientific, United Kindom);

Определения распадаемости таблеток гефитиниба проводили согласно ГФ XIII (ОФС 1.4.2.0013.15) на приборе определения распадаемости ERWEKA (Германия).

Результаты и обсуждения

На основании изученных физико-химических и технологических свойств фармацевтической субстанции гефитиниба нами установлено, что субстанция представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок, состоящий из палочек с рядами мелких наростов. Сочетание низких значений сыпучести, прессуемости и высокой дозировки (250 мг) гефитиниба в лекарственном препарате, обусловливает применение технологии влажной грануляции с включением вспомогательных веществ повышающих сыпучесть и прессуемость [ 2 ]. Также плохие показатели растворимости субстанции гефитиниба приводят к рассмотрению возможности включения в состав рецептуры ПАВ. Модельные составы представлены в таблице 1.

Таблица 1. Модельные составы таблеток гефитиниба

 

№	Содержание вспомогательных веществ, мг
	*ГФБ	*Ц	*С 50	*С 90	*Д	*Л	*Ф	*ПЖК	*СПиП	*П	*ЛН	*К	*ПК	*СФН	*М
1	250	165	50					240							5
2	250	165	50					240							5
3	250	325						20							5
4	250	325						20							5
5	250	168		25			45	7						5
6	250	183		30			25	7						5
7	250		104	100			25	6		10				5
8	250			102/100,5			25		15	2,5				5
9	250			102/101,5			25		15		1,5			5
10	250			82,5	120		25		16	1,5				5
11	250			60/68,5	80		25			1,5					5
12	250			80/68,5	60		25		10	1,5				5
13	250			107		108	20		10					5
14	250			73,5	120		20		10	1,5				5
15	250			205,5					30		1,5	15			5
16	250			95,5	105		15		20	1,5			25	5

*ГФБ - гефитиниб; *Ц - Циклодекстрин (Клептоза HPB); *С 90 - Силиканизированная целлюлоза (prosolv SMCC 90); *C 50 - Силиканизированная целлюлоза (prosolv SMCC 50); *Д - Декстроза моногидрат; *Л - Лактоза (Lactapure); *Ф - Фосфат D 14; *ПЖК - Прежелатинизированный крахмал (Starch 1500); *СПиП - Сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollidon IR®); *П - Полоксамер 407 (Lutrol F 127);

*ЛН - Лаурилсульфат натрия; *К - Кроскармелоза (Solutab); *ПК - Полакрилин калия (Kyron T – 14); *СФН – Стеарат фумарат натрия (Рruv); *М - Магния стеарат.

 

С целью обоснования оптимального состава нами применена функция обобщенной желательности Харрингтона [1, 3]. Эта функция представляет собой среднее геометрическое частных желательностей, частная и соответственно обобщенная желательности, равные нулю, являются абсолютно неудовлетворительными, а желательности, равные единице, наиболее приемлемыми. Функция желательности отражает зависимость оценок, или показателей желательности (d), от безразмерных показателей (у), в которые переводят размерные (натуральные) показатели качества. Эта зависимость выражается уравнением:

Таблица 2. Значения параметров частных желательностей и обобщённой желательности Харрингтона таблеток гефитиниба

Состав	Степень уплотнения, %	Прочность при давлении прессования 4,0кН, кг	Высвобожден ие за 45 минут, %	d1	d2	d3	D
1	19,5±3,0	5,8±1,0	27,18±4,11	0,769	0,454	0,371	0,506
2	33,4±2,0	5,2±1,0	29,96±2,23	0,518	0,371	0,396	0,424
3	25,2±1,0	8,8±2,0	29,03±3,01	0,682	0,772	0,387	0,589
4	33,2±4,1	8,0±1,2	35,69±4,34	0,522	0,709	0,445	0,548
5	30,7±1,0	9,2±1,3	44,10±4,00	0,577	0,801	0,516	0,620
6	31,2±3,0	8,6±2,4	38,55±4,54	0,566	0,764	0,469	0,588
7	39,6±2,0	7,7±1,0	45,49±3,31	0,371	0,685	0,527	0,512
8	25,2±4,2	6,7±1,0	40,11±4,25	0,682	0,57	0,482	0,573
9	22,9±2,0	10,9±2,0	32,55±3,65	0,72	0,891	0,418	0,645
10	19,3±3,1	8,5±2,1	64,02±3,12	0,772	0,75	0,662	0,726
11	30,7±2,0	7,6±1,0	44,13±3,01	0,577	0,672	0,516	0,585
12	32,2±3,0	7,7±2,0	53,80±3,23	0,54	0,683	0,591	0,603
13	27,1±3,1	11,4±3,1	72,48±3,15	0,648	0,909	0,713	0,749
14	28,8±1,0	7,2±2,0	76,48±3,22	0,615	0,633	0,736	0,659
15	29,6±4,0	14,9±3,0	52,18±3,06	0,599	0,975	0,579	0,697
16	16,9±2,0	9,2±3,0	90,23±3,25	0,801	0,748	0,801	0,783

 

Анализ приведенных в таблице 2 значений d и D показал, что состав 16 имеет наиболее близкие значения обобщённой желательности D к единице (0,783). Этот факт позволил выбрать его в качестве оптимального воспроизведенного  состава.

Заключение

Обоснование состава таблеток гефитиниба с использованием обобщённой желательности Харрингтона позволили определить оптимальный состав воспроизведённого лекарственного препарата.

 

Список литературы

 

1.       Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при разработке состава таблеток с цереброваскулярной активностью/ Блынская Е.В., Михеева А.С., Алексеев К.В. // Фармация. - 2015. - №2. - С. 40-42.

2.       Карбушева, Е.Ю. Выбор вспомогательных веществ при разработке таблеток тропоксина/ Карбушева Е.Ю., Блынская Е.В., Алексеев К.В.//Фармация. - 2012. - № 3. - С. 38-40.

3.       Седова, М.К. Метод дисперсионного анализа в выборе вспомогательных веществ для таблеток левофлоксацина с модифицированным высвобождением /Седова М.К., Алексеев К.В., Блынская Е.В.//Фармация. - 2015. - № 3. - С. 33-36.