Нарушения, усиливающиеся в периферическом звене эритрона при проведении антибластомной химиотерапии, негативно влияют на эффективность проводимого лечения и качество жизни больных. В механизме этих нарушений важную роль играет усиление реакций перекисного окисления липидов, в том числе в мембранах эритроцитов [3]. Мексидол и некоторые биоантиоксиданты предотвращают стрессорные изменения числа эритроцитов в крови и насыщенности их гемоглобином [1, 2], однако при действии разных цитостатиков эффективность их изучена недостаточно. Возможности ксимедона в коррекции подобных нарушений также мало изучены.

Целью работы явилось оценить влияние ксимедона и мексидола на количественные и качественные показатели эритроцитарного звена периферической крови у крыс с карциномой Walker-256 при химиотерапии доксорубицином и паклитакселом.

Материал и методы: эксперименты выполнены на 83 крысах-самках линии Wistar массой 150-250 г. Суспензию клеток карциномы Walker-256 (W-256) (106 клеток в растворе Хенкса) перевивали под кожу хвоста. Животные были распределены на 7 групп. Дизайн исследований представлен в Табл.1.

Таблица 1  

Дизайн исследований

Группы	Режим эксперимента
Интактные животные (n=7)	Опухолевые клетки W-256 не вводили,       лекарственная терапия не проводилась
1-я – опухолевый штамм W-256 (контроль) (n=12)	1·106 опухолевых клеток W-256 под кожу хвоста

2-я – W-256, Доксорубицин – W-256+ДР (n=12)	1·106          опухолевых       клеток       W-256,       доксорубицин внутрибрюшинно в дозе 4 мг/кг на 11-е сутки после имплантации опухолевых клеток
3-я – W-256, Доксорубицин, Паклитаксел – W- 256+ДР+ПТ (n=14)	1·106 опухолевых клеток W-256, доксорубицин  в дозе 4 мг/кг и паклитаксел в дозе 6 мг/кг внутрибрюшинно на 11-е сутки после имплантации опухолевых клеток
4-я – W-256, Доксорубицин, Паклитаксел, Ксимедон 100 мг/кг – W- 256+ДР+ПТ+Ксимедон (n=13)	Так же, как и в 3-й группе, ксимедон внутримышечно в дозе    100    мг/кг     ежедневно,     начиная    с     11-х     суток эксперимента, 10 суток
5-я – W-256, Доксорубицин, Паклитаксел, Мексидол 50 мг/кг – W-256+ДР+ПТ+Мексидол (n=12)	Так же, как и в 3-й группе, мексидол внутримышечно в дозе     50     мг/кг     ежедневно,     начиная    с     11-х     суток эксперимента, 10 суток
6-я – W-256, Доксорубицин, Паклитаксел, Мексидол 50 мг/кг, Ксимедон 100 мг/кг – W- 256+ДР+ ПТ+Мексидол+Ксимедон (n=13)	Так же, как и в 3-й группе, мексидол в дозе 50 мг/кг и ксимедон в дозе 100 мг/кг ежедневно внутримышечно, начиная с 11-х суток эксперимента, 10 суток

 

Исследование проводили на  14-е и 22-е сутки эксперимента. По 6-7 животных из  каждой группы  в указанные сроки выводили из опыта под общей анестезией тиопенталом натрия (50 мг/кг). В периферической крови при помощи гематологического анализатора PCE-90Vet (High Technology Inc., США) оценивали количество эритроцитов – RBC, гемоглобина – HGB, показатели гематокрита – HCT, среднего объема эритроцитов – MCV, среднего содержания гемоглобина в эритроците – MCH, гетерогенности эритроцитов по объему – RDW.

Статобработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна- Уитни.

Результаты исследования: показатели эритроцитарного звена периферической крови у животных 1-ой группы (контрольной) на 14-е сутки эксперимента не отличались от таковых у интактных крыс. Химиотерапия ДР (во 2-ой группе животных) сопровождалась развитием анемии у животных уже на 14-е сутки исследования: содержание гемоглобина и эритроцитов достоверно снижалось на 20% и 14% соответственно, а величина гематокрита – на 17% по отношению к интактным крысам (Табл.2).

Таблица 2 Показатели эритроцитарного звена периферической крови у крыс с карциномой W-256 при введении ксимедона и мексидола на фоне химиотерапии доксорубицином и паклитакселом (14-е сутки эксперимента)

Группы	HGB г/л	RBC ∙1012	HCT %	MCV fl	MCH pg	RDW %
Интактные	145,8±1,7	7,6±0,1	36,7±0,6	48,3±0,7	19,1±0,2	11,0±0,2
1 – W-256 (контроль)	129,3±9,6	7,0±0,5	34,5±2,9	49,5±2,4	18,5±0,4	11,4±0,1
2 – W-256+	116,0±3,7	6,5±0,2	30,6±1,2	47,2±0,5	17,8±0,3	12,8±0,2
ДР	р1<0,001	р1<0,01	р1<0,01		р1<0,01	р1,2<0,01
3 – W-256+	98,8±4,7	5,3±0,3	26,9±2,4	50,1±2,0	18,3±0,3	11,7±0,2
ДР+ПТ	р1,2,3<0,05	р1-3<0,01	р1<0,01		р1<0,05	р1<0,01
4 – W-256+	117,1±6,1	6,6±0,4	34,5±4,3	51,9±4,4	17,8±0,5	12,2±0,8
ДР+ПТ+	р1,4<0,05	р1,4<0,05			р1<0,05
ксимедон
5 – W-256+	110,0±6,5	6,1±0,3	28,4±1,8	46,2±0,7	17,9±0,2	12,1±0,4
ДР+ПТ+	р1<0,001	р1<0,01	р1<0,01		р1<0,01	р1<0,05
мексидол
6 – W-256+ ДР+ПТ+ ксимедон+ мексидол	110,8±6,2 р1<0,001	6,2±0,4 р1<0,01	33,4±3,9	52,7±2,9	17,8±0,2 р1<0,01	12,6±0,3 р1,2<0,01

Примечание: р1 – достоверность различий рассчитана по отношению к интактным животным; р2 – к группе 1; р3 – к группе 2; р4 – к группе 3.

При этом среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) снижалось на 7% и увеличивался показатель анизоцитоза эритроцитов (RDW) на 16%. Полихимиотерапия ДР+ПТ (в 3-ей группе животных) приводила к усилению проявлений анемии: уровень гемоглобина и эритроцитов снижался на 15% и 18% (р<0,05) по отношению к животным, леченным только ДР, а показатель  RDW достоверно снижался по сравнению со 2-ой группой на 8%.

Применение ксимедона (в 4-ой группе) приводило к уменьшению выраженности анемии у животных: концентрация гемоглобина и количество эритроцитов достоверно увеличивалось на 18,5% и 24% соответственно по сравнению с животными из 3-ей группы (ДР+ПТ) (Табл.2). Показатель гематокрита не отличался от исходного уровня у интактных крыс, однако MCH не отличалось от этого же показателя в 3-ей группе животных, оставаясь ниже исходного параметра. Показатель RDW не отличался одновременно как от интактного параметра, так и в 3- ей группе животных.

Применение мексидола (в 5-ой группе) не приводило к уменьшению выраженности анемии: исследуемые показатели не отличались от таковых у животных 3-ей группы и были достоверно ниже, чем у интактных крыс. Совместное применение ксимедона и мексидола (в 6-ой группе) не выявило преимуществ перед их раздельным применением.

На 22-е сутки эксперимента у животных контрольной группы развивалась анемия с уменьшением содержания гемоглобина и эритроцитов на 30% и 26% (р<0,01) по сравнению с интактными крысами. При этом увеличивался средний объем эритроцитов (MCV) до 56,8±3,7 (р<0,05) в отношении исходного показателя, а среднее содержание гемоглобина в эритроците достоверно снижалось до 18,3±0,4 pg.

Во 2-ой группе уровень гемоглобина и эритроцитов достоверно снижался на 28% и 25% соответственно, а показатель гематокрита – на 24,5% по отношению к интактной группе животных. Регистрировалось увеличение показателя анизоцитоза (RDW) на 38,6%. MCV не отличался от исходного показателя интактных крыс. В 3-ей группе отмечались аналогичные изменения.

В 4-ой группе содержание гемоглобина, эритроцитов, показатель гематокрита не отличались от такового ни у интактных животных, ни у крыс 3-ей  группы. MCV не отличался от интактного показателя, а RDW достоверно снижался до 12,5±0,4% по сравнению с 3-ей группой крыс, что говорит о большей морфологической однородности эритроидной популяции.

В 5-ой группе концентрация гемоглобина и количество эритроцитов достоверно увеличивалось на 14% и 16% по сравнению с животными 3-ей группы без увеличения показателя гематокрита, который сохранялся ниже исходного уровня. MCV не отличался от интактного показателя, а RDW – от показателя в 3-ей группе. Совместное применение ксимедона и мексидола, как и на 14-е сутки, не выявило преимуществ перед их раздельным применением.

Таким образом, ксимедон раньше и эффективнее мексидола корригирует патологически измененные показатели периферического звена эритрона, обусловленные химиотерапией доксорубицином и паклитакселом.

 

Список литературы

1.     Девяткина Т.А., Важничная Е.М., Олейник Н.А. Регуляторное действие мексидола на уровень гемоглобина при остром стрессе // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. Т.70, №5. С. 24-26.

2.     Суншева Б.М., Пшикова О.В., Шаов М.Т. Роль природных антигипоксантов в повышении адаптационного резерва человеческого организма // Вестник РУДН. Серия Медицина. 2010. №1. С. 25-29.

3.     Тарских  М.М.  Исследование  комбинированного  действия  доксорубицина  и  промышленного  яда акрилонитрила в эксперименте // Сибирский онкологический журнал. 2007. №1(21). С. 49-53.