28 марта 2016г.
Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является обеспечение пациентов эффективными лекарственными препаратами. Также следует учитывать тот факт, что число случаев хроникизации, по данным Минздрава России, постоянно растет, что, естественно, приводит к дефициту препаратов, а в случае длительного использования типовых схем лечения - к снижению эффективности самой терапии.
На сегодняшний день уровень развития медицины достиг той стадии, когда опыт, накопленный в сфере разработки лекарственных препаратов, начинает терять свою актуальность – в первую очередь, в такой категории как таргетные лекарственные препараты с противоопухолевой, противомикробной и иммуномодулирующей активностью. Таргетная терапия основана на связывании мишени молекулой лекарственного препарата, и такое взаимодействие модифицирует и даже блокирует действия молекулы-мишени. Это ведѐт к восстановлению, облегчению клинических симптомов и возвращению к нормальному функционированию клетки. Фармакомишенью в таргетной терапии может быть признан широкий спектр биологических структур или взаимоотношений между ними – например, взаимодействия между белками (сети белок-белковых взаимодействий), РНК и микроРНК, или просто раковые клетки. Выбор фармакомишени производится на основании того факта, что они коррелируют с определенным заболеванием, и изменения в их конформации или конфигурации ведет к изменениям в самом патологическом процессе.
В связи с накопившимися новыми знаниями все чаще обсуждается проблема эффективности фарминдустрии и поиска подходов к разработке лекарственных препаратов принципиально новых поколений. При этом большинство специалистов настаивают на том, что в основу таких подходов должны быть положены кардинально новые принципы: использование биомаркеров; поиск и валидация потенциальных мишеней и технологические платформы фармакодизайна. Более того, вышеуказанные принципы должны быть облечены рамками математических моделей так же принципиально новых поколений, часто разрабатываемых при помощи компьютера. При этом продолжает расширяться и сам спектр применения разрабатываемых моделей. Так, если 10–20 лет назад активно использовались только методы фармакометрики, то сейчас – на практике используется большое множество биоинформатических подходов, позволяющих усовершенствовать принятие решений на ранних стадиях исследований, за счет чего снижается риск глобальных провалов. Применение биоинформатики подразумевает вовлечение искусственного интеллекта для автоматизации и, соответственно, упрощения обнаружения и последующей валидации фармакомишеней для различных заболеваний, подчас, мультифакторной природы.
Таким образом, стремительное развитие технологических платформ, произошедшее на стыке трансляционной медицины и биоинженерии, привело к внедрению принципиально нового подхода, ориентированного на создание таргетированных и высокотехнологичных препаратов – фармакодизайн (drug design). Этот процесс осуществляется в несколько этапов:
1. Первый и фундаментальный этап – выбор подходящей мишени, воздействуя на которую можно специфически и целенаправленно регулировать конкретные биохимические процессы, не затрагивая при этом другие. Однако от генерации идеи до выхода на рынок нового продукта проходит от двенадцати до пятнадцати лет, и этот процесс стоит порядка одного миллиарда долларов. Последние исследования показали, что низкий уровень успеха (только 8%) при разработке нового лекарства связан с выбором неправильной фармакомишени. Таким образом, процесс поиска мишени является ключевой стадией, в значительной степени определяющей успех всей кампании.
2. Задачей следующего этапа становится поиск химических соединений, способных после ряда таргетных модификаций давать возможность создавать конечные продукты поиска, т.е., фармаконструкции. Этот этап осуществляется с помощью высокопроизводительного скрининга или его компьютерного анализа - высокопроизводительного докинга.
3. Прототипы (продукты поиска, для которых в процессе скрининга выявлена активность выше заданного значения), полученные в результате скрининга, подвергаются процедуре оптимизации, проводимой согласно разработанному или прогнозируемому протоколу. Таким образом, роль самого скрининга заключается в существенном сокращении (на несколько порядков) времени выборки прототипов.
Фармацевтическая индустрия играет в общей системе здравоохранения одну из ключевых ролей. В связи с этим возможна еще одна не менее важная роль фармакодизайна на современном этапе существования: при определенных условиях именно она может стать «локомотивом» инновационного развития страны. Очевидно, что фармакодизайн — это будущее биофармацевтической промышленности. Но для его дальнейшего развития необходимо постоянное совершенствование материальной базы.
Не вдаваясь в глубокий анализ проблем, стоящих сейчас перед отечественной фарминдустрией, сформулируем лишь те из них, которые, скорее всего, являются определяющими для реализации в России фармакодизайна:
1. Отсутствие механизмов финансирования
Ведущие мировые агентства, такие как FDA, предъявляют все более сложные требования к испытаниям лекарственных препаратов (в результате на разработку одной молекулы требуются примерно от 300 миллионов долларов совокупных затрат). В то время как существующий в России частный бизнес не способен финансировать долгосрочные проекты, участвуя в развитии лишь тех подсекторов, которые дают максимальную прибыть в максимально сжатые сроки. Даже созданные венчурные фонды не имеют возможности инвестировать, так как по определению инвестируют в акции, то есть получить поддержку могут идеи, которых почти нет в области «живых систем».
2. Непрерывно истощающийся кадровый потенциал отечественной науки и производства.
Сегодня практически отсутствует подготовка высококвалифицированных кадров. Чрезвычайно низкий уровень оплаты труда профессорско-преподавательского состава тоже играет свою негативную роль. Все это приводит к оттоку квалифицированных специалистов. Если бы удалось вернуть хотя бы часть из них (как делает, например, Китай), мы могли бы развивать науку именно до того уровня, на котором она сегодня на Западе. Необходима подготовка специалистов для фармакодизайна на широкой междисциплинарной основе, к числу которых принадлежат:
(а) химики, биологи и биоинформатики, ориентированные на прикладную биоинженерию и разрабатывающие не только препараты, но и саму идеологию создания препаратов на основе компьютерного моделирования и селекции фармакомишеней в ходе конструирования лечебно-диагностических инструментов будущего;
(б) фармакологи и врачи-клиницисты, ответственные за проведение доклинических и клинических исследований;
(в) технологи биофармацевтических производств, оснащенных технологическими линиями и платформами новых генераций;
(г) специалисты в области сертификации, валидации и лицензирования конечного продукта.
3. Отсутствие качественного праворегулирования
Необходима ясная государственная политика, поскольку сейчас существует определенное количество юридических препятствий, которые мешают развивать фармакодизайн. Необходимо законодательно изменить право разработчика обладать правами на свою интеллектуальную собственность. Необходимо также осуществить развитие и усиление системы контроля качества производимых лекарственных средств, что должно предусматривать такие этапы, как: контроль качества в процессе производства фармаконструкций и лекарственных препаратов; введение юридической ответственности производителя за поставку некачественной продукции. Помимо этого, нужны определенные гарантии, что возможные неудачи не должны рассматриваться проверяющими органами как заведомое мошенничество. Пока же действующая система контроля приводит к отказу от финансирования действительно инновационных проектов.
Для того чтобы отечественный фармакодизайн вышел на достойный уровень, должно пройти немало времени. Безусловно, реализация сформулированных здесь идей является чрезвычайно трудной задачей: необходимо решить организационные, законодательные и регуляторные проблемы, которые кратко затронуты в статье. От решения этих задач зависит очень многое в будущем нашей страны и ее граждан.
Список литературы
1. Денисенко Е. «Потеснить большую фарму» // Эксперт Северо-Запад. 2012. №5
2. Мамуто А.О. «Развитие проектов разработки инновационных лекарственных средств с использованием механизмов ЗПИФов» // Известия СПбУЭФ. 2012. №5
3. Каллиома Л. «Рецепт оздоровления» // "Российская газета" – Экономика. 24 декабря 2008 г. №4819
4. Песков К.В. «Математическое моделирование при разработке лекарств» // Вестник Росздравнадзора. 2013.№1
5. Clinical Pharmacokinetics (2011) Impact of Pharmacometric Analyses on New Drug Approval and Labelling Decisions. A. Review of 198 Submission Between 2000 and 2008.
6. EMA report (2007) Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analysis.
7. FDA Guidance for Industry (1999) Population pharmacokinetics. 3
8. Pharma R&D Compedium (2010) The road to positive R&R returns
