15 января 2016г.
По данным ВОЗ (2013г.), насчитывается 374 млн больных с са харным диабетом (СД), а в России - 3 млн 782 тыс. Са харный диабет имеет распространение от 2,5 до 3,8% в популяции с удвоением числа больных каждые 10-15 лет. Частота развития синдрома диабетической стопы за последние годы возросла более чем в 5 раз (у каждого шестого пациента с СД), а результаты лечения данной категории больных оставляют желать лучшего. Каждые 40 с в мире выполняется ампутация нижней конечности, связанная с СД, а за год конечность теряют 1 млн человек. В России доля ампутаций нижних конечностей на фоне СД колеблется от 4,2 до 6,4 на 1000 человек в год. Обязательным компонентом лечения язвенно-некротических дефектов стоп при СД являются радикальная хирургическая обработка гнойного очага и последующее лечение гнойной раны, [5].
Таким образом, высокая частота гнойных осложнений сахарного диабета, сопровождающихся не менее высоким процентом инвалидизации больных, диктует необходимость поиска новых способов и методов лечения заболевания.
Большой интерес представляют генные и клеточные технологии. Генная и клеточная терапия на сегодняшний день является одним из инновационных методов лечения самых различных заболеваний. В последние десятилетия проводятся множество исследований по результатом генных и клеточных технологий при лечении гнойно-некротических осложнений диабетической стопы.
Г.Я.Мульдер и соавторы,[18],показа ли возможность использования гена фактора роста тромбоцитов (PDGF-B)для лечения длительно незаживающих язв нижних конечностей у больных с СДС. Ген вводился с помощью аденовируса, на коллагеновом геле. К концу третьего месяца заживление язвы наблюдалось у 10 из 12 пациентов.
В исследовании А.Х.Роппера,[20], применяли ген фактор роста эндотелия сосудов( VEGF), который играет ключевую роль в процессе ангиогенеза. В пилотных исследованиях показаны возможности и краткосрочная безопасность стимуляции ангиогенеза у больных с критической ишемией нижних конечностей при внутримышечном введении в зону ишемии гена VEGF с применением в качестве вектора плазмид, [8], и аденовирусов, [13]. Генная терапия приводила к достоверному увеличению показателей лодыжечно -плечевого индекса и предупреждению ампутаций конечностей у части больных . Наиболее частым осложнением терапии являлись периферические отеки.
Исследования Т.Кага, [11], который использовал фактор роста гепатоцитов (HGF) для лечения гнойных осложнений сахарного диабета также показали положительные результаты. В работе автор использовал двукратное внутримышечное введение плазмиды с геном HGF 22 больным с заболеваниями периферических артерий через 2 месяца приводило к увеличению ЛПИ (р<0,001), уменьшению размеров наиболее крупных язв (р=0,007) и снижению выраженности болей в покое (р=0,007), [16]. Трансфер гена HGF не сопровождался развитием периферических отеков и других серьезных побочных эффектов в течение 2 -летнего наблюдения, [14].
В двойном слепом РКИ III фазы (44 пациента с КИНК) двукратное, с интервалом в 28 дней, локальное введение гена HGF с помощью плазмиды способствовало уменьшению выраженности ишемических болей и/или ускорению заживления трофических язв (70,4% пациентов с группе HGF , 30,8% – в группе плацебо, р=0,014), [22].
В клеточной терапии синдрома диабетической стопы (СДС) большинство исследований, [9,10,15,19,21], связаны с применением аутологичных мононуклеаров костного мозга (А КМК) или аутологичных мононуклеров периферической крови (АМПК).
В лечении гнойных осложнений сахарного диабета в последнее время широко используется монооксид азота, [2,6].
И.В.Суздальцев и И.А. Полапин, [4], проводили исследование у 100 больных с гнойным осложнением сахарного диабета, для которых применяли экзогенный монооксид азота, полученного при помощи аппарата « Плазон». Результаты оценивались путем определения интерлей кина-10 (ИЛ) и ИЛ-6 в сыворотке крови.
Превышение нормальных показателей ИЛ-6 в основной группе было отмечено у 24 (48 %) пациентов, в контрольной – у 31 (62 %) человека. Отек в области раны у больных основной группы купировался к 4,25±0,54 суткам, а контрольной – к 6,79±0,97 суткам (р<0,001).
По мнению авторов применение монооксида азота способствует нормализации цитокинового звена иммунитета, что приводит к уменьшению отека и появлению грануляционной ткани.
Не менее интересным представляется применение ультразвуковой кавитации при лечении гнойных осложнений (ГО) сахарного диабета .[1,7]
Б.В. Рисман с соавторами [3]провели исследование результатов воздействия ультрозвуковой кавитации (УЗК) на раневой процесс. У 180 пациентов при исследовании установлено , что после второго сеанса УЗК (7±1,8 сут) уровень контаминации составил 104 КОЕ/г (12±1,2 сут), что свидетельствовало о снижении микробной обсемененности раны и возможности выполнения одного из видов закрытия раны.
Изменения цитограммы в фазе регенерации и эпителизации под воздействием УЗК в основной группе больныхсвидетельствовали о пере хо де воспалительно-регенераторного типа цитограммы в регенераторный тип к 15– 18-м суткам от начала лечения.
Таким образом УЗК приводит к ускорению течения всего раневого процесса за счет снижения микробной обсемененности, улучшению микроциркуляции и удалению биопленки.
Вакуум терапия была разработана сотрудниками медицинского университета Wake Forest (США) в 90-х гг.
ХХ в. как альтернативный метод лечения пациентов с хроническими ранами. Вакуум-терапия основана на действии отрицательного давления (50-300 мм.рт.ст).
Дж. Копп с соавторами при исследовании результатов лечения с применением вакуумной терапии (VA C)30 пациентов с синдромом диабетической стопы, выявили увеличение содержания ростовых факторов (фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), трансформирующего ростового фактора-бета (TGF-β)) на фоне терапии отрицательным давлением. Уровни данных ростовых факторов были изучены на 0, 2, 4, 6 и 8 день исследования в раневой жидкости в группе, получавшей VA C, и в контрольной, где использовались гидроколлоидные повязки.[12]
В другом рандомизированном исследовании была изучена бактериальная обсемененность в хронических ранах у 29 пациентов, которые получали VAC, и в контрольной группе, где раны обрабатывались физиологическим раствором. В результате не было выявлено разницы в концентрации бактерий между обеими группами. Хотя концентрация культур St. aureus возрастала, количество грамотрицательных кокков значимо уменьшилось в группе, получавшей VA C. [17] По результатам исследования авторы свидетельствуют о положительном действии отрицательного тдавления на течение раневого процесса . Хотя ме ха низмы данного метода требуют дальнейшего изучения.
Таким образом поиск новых способов лечения ГО СД продолжаются. Предложенные методы лечения ( генные и клеточные технологии, монооксид азота, ультразвуковая кавитация и вакуум терапия) представляются эффективными по своим результатам применения.
Список литературы
1. Кулиев Р. А. Оптимизация лечебного действия ультразвуковой кавитации при лечении гнойных ран у больных са харным диабетом/Кулиев Р. А., Бабаев Р. Ф. // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова, 1991. т.147,N N7-8:0042-4625.-С.34-37
2. Липатов К.В., Сопромадзе М.А., Шехтер А.Б., Емельянов А.Ю.,
3. Грачев С.В. Использование газового потока, содержащего оксид азота (NO-терапия) в комплексном лечении гнойныхран // Хирургия. – 2002. – №2. – с.41-43.
4. Рисман Б.В. Зубарев П.Н «Этиопатогенетическое обоснование рецидивирующего течения синдрома диабетической стопы». Инфекции в хирургии 2014;(1)8-11
5. Суздальцев И. В., Полапин И. А. «Влияние экзогенного монооксида азота на концентрацию интерлейкина- 6 и ИЛ-10 в сыворотке крови при комплексном лечении язвенно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы» (Медицинский вестник Северного Кавказа 2013.Т.8. No 3).
6. Суковатых Б.С., Панкрушева Т.А., Абрамова С.А. Вестник хирургии им. И.И .Грекова 2014.-N 3.-С.28-32
7. Шулутко A.M., Антропова Н.В., Крюгер ЮА. Влияние NO-терапии на течение раневого процесса у больных с гнойно-некротическими заболеваниями нижних конечностей на фоне сахарного диабета.// Сборник тезисов Всеармейской международной конференции "Интенсивная терапия и профилактика хирургических инфекций" г.Москва.-23-24 сентября 2004г.-С29.
8. Храмилин В.Н « Метод ультразвуковой кавитации в лечении в комплексной терапии хронических ран нижних конечностей у больных са харным диабетом». Вестник РГМУ 2004 №6 (37) стр. 32-37
9. Baumgartner I, Pieczek A, Manor O, Blair R, Kearney M, Walsh K, et al. Constitutive Expression of phVEGF165 After Intramuscular Gene Transfer Promotes
2. Collateral Vessel Development in Patients With Critical Limb Ischemia. Circulation. 1998;97(12):1114–1123.
3. Durdu S, Akar AR, Arat M, Sancak T, Eren NT, Ozyurda U. Autologous bone-marrow mononuclear cell implantation for patients with Rutherford grade II–III thromboangiitis obliterans. Journal of vascular surgery : official publication, the Society for Vascular Surgery [and] International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 2006;44(4):732– 739.
4. HuangPP, YangXF, LiSZ, WenJC, Zhang Y, HanZC. Randomised comparison of G-CSF-mobilized peripheral blood mononuclear cells versus bone marrow-mononuclear cells for the treatment of patients with lower limb arteriosclerosis obliterans.Thrombosis and Haemostas is. 2007; 98(6):1335– 1342.
5. Kaga T, Kawano H, Sakaguchi M, Nakazawa T, Taniyama Y, Morishita R. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: Differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Vascular Pharmacology. 2012; 57(1):3– 9.
6. 12.Kopp J, Hoff C, Rosenberg B, et al. Application of VAC therapy upregulates growth factor levels in neuropathic diabetic foot ulcers. Wound Repair Reg. 2003;11(5):0.007
7. Makinen K, Manninen H, Hedman M, Matsi P, Mussalo H, Alhava E, et al. Increased Vascularity Detected by Digital Subtraction Angiography after VEGF Gene Transfer to Human Lower Limb Artery: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blinded Phase II Study. Molecular Therapy. 2002;6(1):127–133.
8. Makino H, Aoki M, Hashiya N, Ya masaki K, A zuma J, Sawa Y, et al. Long-Term Follow-Up Evaluation of Results From Clinical Trial Using Hepatocyte Growth Factor Gene to Treat Severe Peripheral Arterial Disease. Arteriosclerosis,
9. Thrombosis, and Vascular Biology. 2012;32(10):2503–2509.
10. Matoba S, Tatsumi T, Murohara T, Imaizumi T, Katsuda Y, Ito M, et al. Long-term clin ical outcome after intramuscular implantation of bone marrow mononuclear cells (Therapeutic Angiogenesis by Cell Transplantation [TACT] t rial) in patients with chronic limb ischemia. A merican Heart Journal. 2008;156(5):1010– 1018.
11. Morishita R, Makino H, Aoki M, Hashiya N, Ya masaki K, Azuma J, et al. Phase I/IIa Clinical Trial of Therapeutic Angiogenesis Using Hepatocyte Gro wth Factor Gene Transfer to Treat Critical Limb Ischemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011; 31(3):713–720.
12. Mouës CM, Vos MC, van den Bemd GJ, Stijnen T, Hovius SE. Bacterial load in relation to vacuum-assisted closure wound therapy: a prospective randomized trial. Wound Repair Regen. 2004 Jan–Feb;12(1):11– 17
13. Mulder G, Tallis AJ, Marshall VT, Mozingo D, Phillips L, Pierce GF, et al. Treatment of nonhealing diabetic foot ulcers with a platelet-derived growth factor geneactivated matrix (GAM 501): Results of a Phase 1/2 trial. WoundRepairandRegeneration.2009; 17(6):772–779.
14. Murphy MP, Lawson JH, Rapp BM, Dalsing MC, Klein J, Wilson MG, et al. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy is safe and promotes amputation-free survival in patients with crit ical limb ischemia. Journal of vascular surgery : official publication, the Society for Vascular Surgery [and] International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 2011;53(6):1565–1574.e1561.
15. RopperAH, Go rsonKC, GoochCL, WeinbergDH, PieczekA, WareJH, etal. Vascular endothelial growth factor gene transfer for diabetic polyneuropathy: A randomized, doubleblinded trial. Annals of Neurology. 2009;65(4):386–393.
16. Tateishi-Yuya ma E, Matsubara H, Murohara T, Ikeda U, Shintani S, Masaki H, et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised
17. controlled trial. The Lancet. 2002; 360(9331):427– 435.
18. 22. ShigematsuH, YasudaK, IwaiT, SasajimaT, IshimaruS, OhashiY, etal. Randomized, double-blind, placebo- controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia. Gene Therapy. 2010;17(9):1152–1161.
