РОЛЬ НОСИТЕЛЬСТВА АРОЕ 4(+) ГЕНОТИПА В РАЗВИТИИ КОГНИТИВНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У РОДСТВЕННИКОВ 1 СТЕПЕНИ РОДСТВА ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Введение

В соответствие с прогнозом Alzheimer’s Disease International (World Alzheimer Report, 2015), количество пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) в мировой популяции возрастёт с 50 млн. в 2020 году до 130 млн. в 2050 году, что, по прогнозам экспертов, будет сопровождаться огромным ростом экономических затрат. В российской популяции частота БА в возрасте 60 лет и старше составляет 4,5% и увеличивается к 80 годам до 16,5% (Гаврилова С.И., Калын Я.Б., 2002).

Частота АроЕ4(+) генотипа у родственников пациентов с БА достоверно выше по сравнению с контрольной группой того же этнического происхождения как при поздно начинающейся БА, так и в спорадических случаях ранней формы заболевания (Saunders A.M. et al., 1993; Rebeck G.W. et al.,1993; Farrer L.A., 1997; Коровайцева Г.И. и соавт., 2001). Риск развития БА у родственников 1 степени родства больных БА, имеющих АроЕ4(+) генотип, по сравнению с родственниками без АроЕ4(–) генотипа и с контрольной группой является максимальным (Payami H. et al., 1997; Cupples L.A. et al., 2004).

АроЕ4(+) генотип оказывает отрицательное влияние на показатели когнитивного функционирования, при наличии которого установлены более низкие показатели вербальной памяти и усвоения практических навыков (Caselli R.J. et al., 2004), более низкие результаты выполнения тестов, оценивающих вербальное запоминание и воспроизведение, внимание и рабочую память (Levy J.A. et al., 2004), более низкие результаты зрительно-пространственной функции (Sager M.A. et al., 2005), специфические нарушения эпизодической памяти (опора на автоматические процессы узнавания, поверхностное кодирование стимулов) и специфическое снижение эффективности переключения между задачами (Величковский Б.М. и соавт., 2009; Рощина И.Ф. и соавт., 2009).

Цель исследования состояла в определение клинико-психологических особенностей когнитивной сферы психической деятельности, прогностически значимых для появления и/или ухудшения когнитивного дефицита у родственников 1 степени родства больных БА в зависимости от ApoE 4(+) генотипа.

Характеристика обследованных родственников

В когорту исследования вошли 134 родственника (49 мужчин, 85 женщин).

Из них 110 человек являлись детьми пробандов, 24 – сибсами (сестрами или братьями) пробандов (табл.1). Средний возраст группы в целом составил 47,6+12,4 года (24-79 лет): детей – 44,1+9,5 года (24-74 года), сибсов – 63,0+10,8 года (33-79 лет).

Таблица 1

Распределение родственников (детей и сибсов) больных БА по возрасту, полу, уровню образования и генотипу АроЕ

Методы       исследования:      клинико-психопатологический,       психометрический,       молекулярно- генетический, статистический.

Использовались следующие шкалы и тесты: Шкала MMSE (Mini-Mental State Examination) – Мини- тест оценки когнитивных функций; Шкала МоСА (Montreal Cognitive Assessment – Монреальская шкала оценки когнитивных функций); Шкала Гамильтона для оценки депрессии (1960); Шкала Гамильтона для оценки тревоги (1959); Модифицированная шкала Хачински (Hachinski V.C., 1978) для дифференциации первично-дегенеративных состояний от сосудистых церебральных заболеваний; тест запоминания и воспроизведения 10 слов, Бостонский тест называния, субтест 6 теста Векслера, тест рисования часов, тест запоминания 5 фигур, тест Бентона, тест Вербальные ассоциации, тест «концептуализация», тест Мюнстерберга.

Молекулярно-генетический метод включал исследование геномной ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции. Генотипирование АроЕ аллелей проводилось методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре (Коровайцева Г.И. и соавт, 2001).

Результаты исследования

При молекулярно-генетическом исследовании у 51 чел. установлено наличие ε4 аллеля АроЕ гена, у 83 чел. – его отсутствие (в 38,1% и 61,9% соответственно). В группе детей и сибсов преобладали лица с генотипом АроЕ4(–).

Диагноз синдрома мягкого когнитивного снижения (MCI) (шифр по МКБ-10 – F06.7) поставлен 8,4% родственникам, имевшим генотип АроЕ4(–), и 7,8% родственникам с генотипом АроЕ4(+) (табл.2).

Таблица 2

Частота психических нарушений в группах детей и сибсов с разным АроЕ генотипом p<0,05 – различия статистически значимы

У детей с синдромом MCI генотип АроЕ4(+) встречался в 1,7 раза чаще, чем генотип АроЕ4(–). У сибсов с синдромом MCI, напротив, в 1,5 раза чаще выявлен генотип АроЕ4(–), чем генотип АроЕ4(+) (различия статистической незначимы).

Психорганический синдром (преимущественно церебрально-сосудистого генеза) (шифр по МКБ-10 – F07.8) диагностирован в 33,7% случаев (36,7% детей и 41,7% у сибсов). Ассоциации частоты психорганического синдрома с АроЕ4(+) генотипом в группах не установлено (табл.2).

Диагноз депрессивной реакции дезадаптации (шифр по МКБ-10 – F43.2) поставлен в 31,3% случаях (в 38,2% – у детей и в 20,8% – у сибсов). В группе в целом отмечалось некоторое преобладание частоты указанного патологического состояния у лиц с генотипом АроЕ4(+) по сравнению с носителями генотипа АроЕ4(–): 35,3% и 28,9% соответственно (различия статистически незначимы, р=0,4). В группе сибсов этот диагноз был поставлен в 2,5 чаще у носителей генотипа АроЕ4(+): соответственно у 33,3% и у 13,3% (р=0,3). В группе детей ассоциации генотипа АроЕ с данной патологией не установлено (различия незначимы) (табл.2).

По ретроспективным анамнестическим данным, невысокие показатели школьной успеваемости чаще отмечались у носителей генотипа АроЕ4(+) среди родственников как в группе в целом, так и в группах детей и сибсов. Среди родственников с АроЕ4(–) в группе в целом и среди детей различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,08 и р=0,5); среди сибсов различия по этому признаку оказались значимыми (р=0,02) (табл.3).

Отсутствие профессионального роста в группе в целом не зависело от АроЕ генотипа. У детей – носителей генотипа АроЕ4(+) оно встречалось в 1,2 раза чаще, чем у детей с генотипом АроЕ4(–) (различия незначимы, р=0,2). Обратная картина установлена у сибсов – в 1,2 раза чаще установлено отсутствие профессионального роста при наличии генотипа АроЕ4(–) (различия незначимы, р=0,7) (табл.3).

Таблица 3

Характеристика групп с разным АроЕ генотипом в зависимости от уровня успеваемости в школе и профессионального роста p<0,05 – различия статистически значимы

Частота моно- и мультимодальной конституциональной недостаточности когнитивных функций в анамнезе (трудности усвоения точных наук, запоминания цифрового материала, имен и фамилий, трудности ориентировки в пространстве и запоминания лиц, затруднения усвоения мануальных навыков, «корявость» почерка, моторная неловкость) в зависимости от АроЕ генотипа в группах детей и сибсов, а также в группе в целом представлена в Таб.14. В группе в целом частота разных видов когнитивной конституциональной недостаточности не различалась статистически значимо у лиц с генотипом АроЕ4(–) и с генотипом АроЕ4(+) – в 73,5% и 60,8% случаев соответственно. Также не было значимых различий (как у детей, так и у сибсов) по частоте встречаемости единичных и множественных видов недостаточности в зависимости от генотипа АроЕ4(+) (табл.4).

Таблица 4

Сравнительная частота встречаемости различных видов конституциональной когнитивной недостаточности в группе в целом, в группах детей и сибсов в зависимости от АроЕ генотипа p<0,05 – различия статистически значимы

Виды конституциональной когнитивной недостаточности функций в зависимости от АроЕ генотипа

В группе в целом трудности запоминания цифрового материала и усвоения мануальных навыков значимо чаще отмечены у лиц с генотипом АроЕ4(+) (р=0,03 и р=0,02 соответственно) (табл. 5). Трудности усвоения точных наук, запоминания имен и фамилий, трудности ориентировки в пространстве и запоминания лиц, «корявость» почерка и моторная неловкость также чаще встречались у лиц с генотипом

АроЕ4(+), но различия незначимы. Как у детей, так и у сибсов – носителей генотипа АроЕ4(+), выявлена большая частота практически всех выше перечисленных видов конституциональной когнитивной недостаточности, однако эти различия не достигали статистической значимости. Среди детей больных БА различий в частоте таких признаков, как «трудности запоминания лиц» и «моторная неловкость» в зависимости от АроЕ4 (+) генотипа не установлено.

Таблица 5

Сравнительная частота разновидностей когнитивной конституциональной недостаточности в группе в целом, в группах детей и сибсов в зависимости от АроЕ4 генотипа p<0,05 – различия статистически значимы

При объективном клиническом обследовании у значительной части обследованных выявлены когнитивные нарушения, не достигавшие синдромального или нозологического уровня. Из 122 чел. нарушение концентрации внимания в статусе отмечено в 36,9% случаев, различий между группами детей и сибсов по этому признаку не установлено. Ассоциации нарушения концентрации внимания с генотипом АроЕ в группах также не отмечено (табл.6).

Таблица 6

Сравнительная частота когнитивных нарушений в группе в целом, в группах детей и сибсов в зависимости от АроЕ генотипа по данным клинического обследования p<0,05 – различия статистически значимы

Трудности запоминания новой информации в общей группе родственников установлены в 34,4% случаев (у 33,9% детей и у 37,5% сибсов), их продолжительность колебалась от 2 до 10 лет. В группе в целом ассоциации с АроЕ генотипом не установлено. В группе детей трудности усвоения новой информации в 1,2 раза чаще (р=0,5) отмечались у лиц с генотипом АроЕ4(–). Напротив, в группе сибсов в 1,3 раза чаще они выявлялись у родственников с генотипом АроЕ4(+) (р=0,5 – различия незначимы) (табл.6).

Затруднения в воспроизведении событий отдалённого прошлого (в течение 2-10 последних лет к моменту обследования) отмечалось в общей группе в 13,1% случаев (у 11,3% детей и 25,0% у сибсов), причем частота указанной патологии не зависела от генотипа АроЕ. В группе детей эти нарушения наблюдались в 1,7 раза чаще у родственников с генотипом АроЕ4(+) (р=0,4), а в группе сибсов – в 2,3 раза чаще у лиц с генотипом АроЕ4(–) (р=0,6). Все указанные различия не достигали статистической значимости (табл.6).

Заключение

Проведенное исследование позволило оценить значимость генетического фактора риска ApoE 4(+) для формирования когнитивной недостаточности у родственников 1 степени родства пациентов с БА.

Частота носительства АроЕ4(+) генотипа среди родственников 1 степени родства больных БА оказалась намного выше (38,1%), чем в выборках людей без признаков деменции, у которых частота ε4 аллеля АроЕ гена составляет от 10 до 15%. Значимых различий в частоте синдрома MCI, психоорганического синдрома и депрессивных реакций дезадаптации у родственников больных БА в зависимости от АроЕ генотипа не установлено. В группе сибсов – носителей АроЕ4(+) генотипа выявлена значимая ассоциация АроЕ4(+) генотипа с низким уровнем успеваемости в школе. Частота признаков, свидетельствующих о конституциональной недостаточности когнитивного функционирования, не имела статистически значимой ассоциации с АроЕ4(+) генотипом.

Указанные клинико-психологические особенности когнитивной деятельности родственников 1 степени родства больных БА могут считаться прогностически значимыми предикторами появления и/или прогрессирования когнитивного дефицита. Они должны стать основой для разработки коррекционно- реабилитационного воздействия, направленного на профилактику возникновения и/или ухудшения мнестико-интеллектуального функционирования среди лиц с наиболее высоким риском развития деменции, обусловленной БА, или иных нейродегенеративных заболеваний, приводящих к развитию слабоумия.

Список литературы

1.        Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения (клинико-эпидемиологическое исследование). Вестник РАМН. 2002;9:15-20.

2.        Saunders A.M., Strittmatter W.J., Schmechel D. et al. Association of apolipiprotein E allele epsilon 4 with late onset familial and sporadic Alzheimer’s disease. Neurology. 1993;43:1467-1472.

3.        Rebeck G.W., Reiter J.S., Strickland K. et. al. Apolipiprotein E in sporadic Alzheimer’s disease: allelic variation and receptor interaction. Neuron. 1993;11:575-580.

4.        Farrer L.A. Genetics and the dementia patient. Neurologist. 1997;3:13-30.

5.        Коровайцева Г.И., Щербатых Т.В., Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Голимбет В.Е., Воскресенская Н.И., Рогаев Е.И. Генетическая ассоциация между аллелями гена аполипопротеина Е (АРОЕ) и различными формами болезни Альцгеймера. Генетика. 2001;37(4):529-533.

6.        Payami H., Grimslid H., Oken B. et al. A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon Brain Aging Study): effects of family history and apolipoprotein E genotype. Am J Hum Genet. 1997;60:948-956.

7.        Cupples L.A., Farrer L.A., Sadovnick A.D. et al. Estimating risk curves for first-degree relatives of patients with Alzheimer’s disease: the REVEAL study. Genet Med. 2004;6:192-196.

8.        Caselli R.J., Reiman E.M., Osborne J.G. et al. Longitudinal changes in cognition and behavior in asymptomatic carriers of the APOE e4 allele. Neurology. 2004;62:1990-1995.

9.        Levy J.A., Bergeson J., Putnam K. et al. Context-specific memory and apolipoprotein E (APOE) epsilon 4: cognitive evidence from the NIMH prospective study of risk for Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc. 2004;10:362-370.

10.     Sager M.A., Hermann B., La Rue A. Middle-aged children of persons with Alzheimer’s disease: APOE genotypes and cognitive function in the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2005:18(4):245-249.

11.     Величковский Б.М., Боринская С.А., Вартанов А.В., Величковский Б.Б., Гаврилова С.И., Прохорчук Е.Б., Рогаев Е.И., Рощина И.Ф., Селезнева Н.Д. Нейрокогнитивные особенности носителей аллеля ε4 гена аполипопротеина Е (APOE). Теоретическая и экспериментальная психология. 2009;2(4):25-37.

12.     Рощина И.Ф., Величковский Б.Б., Селезнева Н.Д., Чудина Ю.А., Меликян З.А. Пластичность когнитивных функций у носителей аллеля e4 гена алипопротеина Е. Психиатрия. 2009;4(6):58-66.