ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДИКИ ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В Российской Федерации уже в течение длительного времени сохраняе тся тенденция к росту заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), которая с 2000 по 2012 гг. увеличилась на 32,0% с 58,1 до 76,7 на 100 тыс. женщин. Продолжает оставаться высокой и доля больных, выявленных в III-IV стадиях опу холево го процесса – в 2012 г. она составляла 35,5% [1]. В связи с этим важной задачей является повышение эффективности программ по раннему выявлению этого вида злокачественных новообразований (ЗН), к которым относятся массовая диспансеризация населения и маммографический скрининг. Решение еѐ возможно за счет преимущественного о хва та профилактическими осмотрами женщин, с повышенным индивидуальн ым риском возникновения болезни, что делает актуальной разработку критериев и методики выявления их в популяции.
Материал и методы
В настоящее время наиболее признанной теорией возникновения рака считается мультифакторная, согласно которой болезнь является следствием взаимодействия организма человека и факторов среды. Ис хо дя из этого концептуального положения, формирование компактной группы риска ЗН возможно на основе комплексного учета генетических, медико-демографических и средовых факторов. В связи с этим перед исследователями стоит сложная проблема выделения среди их множества подсистемы, необ хо димой и достаточной для надежного прогнозирования развития болезни. Применительно к РМЖ Министерством здравоо хранения и социального развития России приказом № 154 от 15.03.2006 г., введены в действие методические рекомендации, согласно которым у женщин, про хо дящих обследование в смотровом кабинете, проводится сбор данных о 10 факторах риска: наличие повышенной массы тела, раннее начало менструаций, наличие в анамнезе гинекологических заболеваний, отсутствие родов, поздние первые роды, наличие отрицательных стрессовых ситуаций, ушибов, маститов, операций на молочной железе, а также онкологических заболеваний у ближайших родственников. Основным недостатком этой методики является отсутствие алгоритма свертывания многомерной информации для выработки обобщенного заключения, в связи с чем, отнесение женщины к группе риска происходит при наличии у неѐ хо тя бы одного из перечисленных факторов, что, в свою очередь, приводит к неоправданно высокой нагрузке на систему здравоохранения, и, тем самым, к снижению эффективности диспансерной работы.
Исследование выполнено в г. Первоуральске, одном из крупных промышленных центров Свердловской области, часть населения которого подвергается профессиональному действию канцерогенных веществ, и кроме того, в результате производственных выбросов канцерогенами загрязнены атмосферный воздух и почва селитебной территории города. На первой его стадии проводился поиск маркера генетической предрасположенности к РМЖ. При отсутствии установленных генов-предикторов [4] в качестве такового часто используются антигены HLA и характер дерматоглифов – кожных узоров на пальцах и ладонях, однако результаты многочисленных исследований остаются крайне противоречивыми. Причинами этого служат ограничения, присущие методам анализа, используемым авторами этих работ. Одно из них заключается в том, что оценка проводится путем сравнения частот встречаемости конкретного антигена HLA или дерматоглифического признака в основной и контрольной группа х. Однако при таком подхо де не учитывается, что предрасположенность к болезни ассоциируется не с отдельным антигеном или фрагментом папиллярных узоров, а со всей их совокупностью, характерной для конкретного индивидуума. Второе ограничение состоит в том, что основная и контрольная группы, обычно, формируются без элиминации влияния негенетических факторов риска.
В качестве маркера генетической предрасположенности к РМЖ была избрана дерматоглифика. Данный выбор был сделан по следующим причинам:
1. В исследованиях с использованием разных генетических индикаторов было установлено, что дерматоглифика является надежным маркером генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям [3].
2. Методика дерматоглифического исследования отличается простотой, невысокой стоимостью, неинвазивностью и необременительностью процедуры тестирования для пациента.
Была сформирована основная группа из 70 женщин, больных РМЖ. При выборе контроля для элиминации влияния негенетических факторов риска использовался метод направленного подбора по принципу «копия-пара» с учетом следующих шести признаков: возраст, место работы, количество беременностей и искусственных абортов, наличие избыточной массы тела и са харного диабета. Таким образом, бы ло подобрано 70 женщин без онкологических заболеваний, не отличающихся от основной группы по указанным факторам риска.
У всех 140 женщин был проведен сбор дерматоглифических отпечатков обеих рук. Оценка характера кожных узоров проводилась в соответствии с международной классификацией [5], всего оценивался 61 признак. Для многофакторной математической обработки использовались алгоритмы распознавания образов, реализованные в пакете КВАЗАР [2].
Вторая стадия исследования заключалась в поиске критериев индивиду альной предрасположенности к РМЖ. Основная группа включала 130 больных РМЖ, контрольная – 150 женщин без каких-либо онкологических заболеваний. Каждая из 280 женщин характеризовалась комплексом из 24 признаков: биологических (возраст, национальность, наличие избыточной массы тела), профессиональных (место работы, длительность профессионального контакта с канцерогенами), экологических (степень загрязнения района проживания канцерогенными веществами), социальных (длительность и интенсивность курения, степень употребления алкоголя, частота употребления жирной пищи), гинекологического анамнеза (наличие в анамнезе мастопатии, са харного диабета, хронических гинекологических заболеваний, возраст начала mensis, количество беременностей, родов, абортов, в том числе до первых родов, выкидышей, длительность приема оральных контрацептивов, прием гормональных препаратов во время беременности и во время менопаузы), генетических (наличие генетической предрасположенности к РМЖ, установленное с помощью дерматоглифического мар кера). Для многофакторного анализа этой информации также использовались методы распознавания образов.
Результаты и их обсуждение. На первом этапе исследования проводилась оценка надежности дерматоглифики как биомаркера генетической предрасположенности к РМЖ. При математической обработке были получены решающие правила, позволяющие на процедуре «экзамена» получить до 100% правильных ответов по основной и контрольной группам. Для этого было достаточно подсистем из 8 -10 наиболее информативных признаков, что указывало на наличие существенных различий в характере дерматоглифического фенотипа у женщин, заболевших и не заболевших РМЖ.
Получение доказательств сильной ассоциации характера дерматоглифов с РМЖ позволило провести анализ всего комплекса генетических и негенетических факторов риска. Наилучшие результаты распознавания (до 100% правильных ответов на процедуре «экзамена») были получены на основе подсистем из 9 -13 наиболее информативных признаков из 24 ис хо дных (Таблица). Таким образом, был определен комплекс необ ходимы х и достаточныхфакторов для формирования группы повышенного риска.
Полученные решающие правила могут служить инструментом для формирования группы повышенного риска по РМЖ, поскольку обладают высокой прогностической способностью, о чем свиде тельствуют практически безошибочные результаты распознавания наблюдений «экзаменующих» выборок. Вместе с тем, важной с практической точки зрения является информация о том, какова среди населения доля лиц, относящихся к группе риска. С этой целью, с помощью созданного на основе решающих правил аппаратно-программного комплекса было проведено тестирование группы женщин в возрасте старше 40 лет, не имеющих каких-либо онкологических заболеваний. Повышенный риск РМЖ был установлен у 16% из них.

                                                                                                                              Таблица 1

 Система факторов, необ хо димых и достаточных для оценки предрасположенности к заболеванию раком молочной железы у женщин

Выводы
1. Дерматоглифика является надежным биомаркером генетической предрасположенности к РМЖ.
2. Выявлена система генетических и негенетических факторов, на основе информации о которых возможно формирование группы повышенного риска РМЖ.
3. Группа риска РМЖ в женской популяции г. Первоуральска составляет около 16%. Возможность
выделения достаточно компактной группы риска позволяет рекомендовать разработанную методику для апробации.

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.О. Каприна, В.В. Старинского, Г.В.Петровой.- М., 2014.- 249 с.
2. Казанцев В.С. Задачи классификации и их программное обеспечение (пакет КВАЗАР) / В.С.Казанцев. - М: Наука, 1990. - 136 с.
3. Лежнин В.Л. Системный анализ в эпидемиологии рака / В.Л. Лежнин, Е.В. Ползик, В.С. Казанцев, М.Ю.Якушева.- Екатеринбург: Изд-во УрО РАН, 2005.- 207 с.
4. Рак молочной железы с наличием BRCA-мутации, 2011 / URL:
http://www.zdoroviein fo.ru/onkodozor/stati/rak_mo lochnoy_zhelezy_s_nalichiem_ BRCA mutatsii
5. Penrose L.S. Memorandum on dermatoglyphic nomenclature / L.S.Penrose // Birth Defects Orig. Article Series . – 1968. – V. 4, № 3. – P. 1-13.