ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ/ГИПОПНОЭ СНА

Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) – это состояние, характеризующееся наличием храпа, периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением  легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением уровня кислорода крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью (Guilleminault C., 1978).

По данным ВОЗ, СОАГС регистрируется в средней возрастной группе у 4% мужчин и 2% женщин. В крупном исследовании Sleep Heart Health Study (более 6600 участников) была продемонстрирована четкая взаимосвязь между СОАС и развитием большинства сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и инсульта [1, 2]. В эпидемиологическом Висконсинском Когортном исследовании Сна (Wisconsin Sleep Cohort Study, 2003), в котором приняли участие более 12000 пациентов, показано повышение риска сердечно–сосудистой смерти при тяжелом СОАГС в 5,2 раза. В результате ряда крупномасштабных проспективных рандомизированных клинических исследований установлено, что среди больных с СОАС распространенность артериальной гипертензии в два раза, сердечно-сосудистых заболеваний — в три раза и цереброваскулярных заболеваний — в четыре раза выше, чем в среднем в популяции [4,5]. Таким образом, изучение факторов риска сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СОАГС является актуальным.

Цель исследования.

Проанализировать факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопоноэ сна (СОАГС).

Задачи исследования.

1.     Изучить факторы сердечнососудистого риска у пациентов с СОАГС.

2.     Оценить добавочный сердечно-сосудистый риск у пациентов с СОАГС по шкалам SCORE и PROCAM.

3.     Изучить уровень натрийуретического пептида у пациентов с СОАГС.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на базе сомнологического центра ОАО МСЧ «Нефтяник». В исследование были включены 50 пациентов, не имевших клинических симптомов ХСН и у которых по данным полисомнографии был диагностирован СОАГС различной степени тяжести. Всего было обследовано 26 (52%) мужчин и 24 (48%) женщины. Средний возраст пациентов составил 65,46±8,83 лет (для мужчин 65,12±9,03 лет, для женщин 65,83±8,78 лет), отличия недостоверны, (р>0,05). Для более детального анализа пациенты были разделены на группы с учѐтом индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), отражающего тяжесть СОАГС: 1 группа - легкий СОАГС (ИАГ < 5) - 22%, 2 группа - СОАГС средней степени тяжести (5 ≤ ИАГ ≤ 15) - 36%, 3 группа - СОАГС тяжелой степени (ИАГ > 30) - 42%.

Всем пациентам, включенным в исследовании, выполнялись исследование общеклинического, биохимического анализов крови, коагулограммы, ИФА на натрийуретический пептид с использованием стрипового набора NtproBNP ИФАБЕСТ (ИФА набор Human N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP ELISAKIT), плашечным методом. Проводилось полисомнографическое исследование с ЭКГ, ЭЭГ, ЭМГ, мониторированием АД в ночное время, фиксацией назофарингеального потока, торакоабдоминальных движений. С целью оценки индивидуального дополнительного риска развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов СОАГС без клинических симптомов ХСН проводилась оценка по шкале SCORE и PROCAM.

Статистическая обработка материала проведена на персональном компьютере с использованием пакета программ ―STATISTICA ver. 8.0‖. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MicrosoftExcel 2010.

Результаты исследования и их обсуждение.

По данным литературных источников СОАС и ожирение являются независимыми и значимыми факторами риска сердечно-сосудистых нарушений. Ожирение представляется наиболее важным фактором риска развития СОАГС [1,2,5].

По данным Davies R.J. et al. показатели индекса массы тела (ИМТ) и окружности шеи (ОШ) являются достаточно четкими предикторами СОАГС [5]. При анализе ИМТ достоверных различий между мужчина и женщинами не найдено. Средний ИМТ обследованных составил 34,68±4,41 кг/м2. Выявлено достоверное повышение ИМТ по мере утяжеления СОАГС как у мужчин, так и у женщин: ИМТ у пациентов с СОАГС легкой степени тяжести 31,27±3,93 кг/м2, у  пациентов с СОАГС средней степени тяжести - 34,67±3,29 кг/м2, у пациентов с тяжелым СОАГС - 36,48±4,17 кг/м2.

Из всех обследованных нами пациентов 16% имели избыточную массу тела, 34% страдали ожирением I степени, 40% ожирением II степени и 12% ожирением III степени. Среди пациентов с СОАГС тяжелой степени зафиксирован наибольший процент лиц с ожирением II-III степени - 28%.

По данным Strohl K.P. et al. ожирение преимущественно верхней части тела может ассоциироваться с более высоким риском СОАС [5]. На основании данных Smith W.M. (2009 г.), в группу с высокой вероятностью нарушений дыхания во сне относятся мужчины с ОШ ≥ 43 см и женщины с ОШ ≥ 37 см [2,4,5].

Окружность шеи в данном исследовании составила 44,88±3,12 см для мужчин и 43,71±3,58 для женщин. Выявлены достоверные отличия ОШ между группами пациентов с СОАГС легкой степени тяжести и пациентов с СОАГС тяжелой степени (ОШ 41,45±2,34 см и 45,57±3,26 см соответственно), р<0,05.

Окружность талии (ОТ) по результатам нашего исследования для мужчин составила 98,69±8,85 см, для женщин - 98±7,62 см. Выявлено повышение ОТ по мере утяжеления СОАГС, различия между группами недостоверны: 1-ая группа - 94,18±6,65см, 2-ая группа - 100,17±6,77 см, 3-я группа - 102±9,54 см. У мужчин с тяжелым СОАГС окружность талии составила 102,73±10,51 см, у женщин - 100,5±8,81см. Согласно Европейским рекомендациям по лечению артериальной гипертонии 2013 г. (ESH/ESC 2013) окружность талии более 102 см у мужчин и 88 см факторами сердечнососудистого риска.

Окружность бедер (ОБ) у мужчин составила 88,85±9,15см, для женщин - 92,75±10,51 см. Данный показатель был выше у женщин во всех подгруппах, отличия были недостоверны (р>0,05).

ОТ, так и ОТ/ОБ, отражающие абдоминальное (центральное) ожирение, являются более значимыми маркерами риска общей смертности, чем ИМТ, особенно среди пожилых лиц, у которых зачастую отмечается обратная ассоциация между ИМТ и смертностью [2]. При повышении отношения ОТ/ОБ более 1,0 ожирение рассматривали как андроидное (абдоминальное), при снижении менее 1,0 – как гиноидное (глютеофеморальное). В данном исследовании соотношение ОТ/ОБ для мужчин составило 1,1±0,02, для женщин 1,07±0,1, отличия между подгруппами в зависимости от степени тяжести СОАГС не были достоверными, р>0,05. Пациенты с неблагоприятным андроидным типом распределения жировой ткани составили - 88%, с гиноидным - 12% от числа всех обследованных.

В настоящем исследовании были получены прямые корреляции высокой силы между индексом массы тела пациентов и ИАГ (r+0,82), между окружностью шеи и ИАГ(r+0,73), прямая слабой силы корреляция между окружностью талии и ИАГ (r+0,48). Таким образом, при анализе антропометрических  данных пациентов с СОАГС нами выявлено, что с увеличением тяжести СОАГС повышается удельный вес пациентов с избыточным ИМТ и распределением жировой ткани в верхней половине тела, в особенности в области шеи.

Среди обследованных пациентов СОАГС артериальная гипертензия I степени в анамнезе была обнаружена у 44%.

Исходя из данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД) с помощью суточного индекса (СИ) оценивался тип суточного профиля артериального давления. Тип dipper (10%<СИ<20%), соответствующий физиологичному снижению артериального давления в ночное время, имели 46% обследованных. Тип non-dipper (0%<СИ<10%) был зарегистрирован у 34% пациентов (16% с СОАГС средней степени тяжести и 18% с тяжелым СОАГС), самый неблагоприятный тип суточного профиля АД, night-peaker (CИ менее 0%), зафиксирован у 20% пациентов, из них 4% с СОАГС средней степени тяжести и 16% с тяжелым СОАГС. При анализе корреляционных взаимосвязей между минимальным, максимальным и среднем уровнем САД и ДАД в ночное время и ИАГ получены прямые средней силы корреляции. Отсутствие достаточного снижения АД или повышение АД в ночное время может быть объяснено избыточной активностью симпатической нервной системы на фоне интермиттриующей.

Курение является одним из основных факторов развития СОАГС, ИБС, артериальной гипертензии, ожирения [5]. В данном исследование наличие курения в анамнезе выявлено у 58% пациентов, из них 12% имели СОАГС легкой степени тяжести, 22% среднетяжелый и 24% пациентов с тяжѐлым СОАГС. В исследовании также было изучено влияние длительности стажа курения и количества выкуриваемых сигарет на степень тяжести СОАГС, путем расчета индекса пачка лет (ИПЛ). Достоверных отличий при анализе ИПЛ среди мужчин (14,9±4,2 пачка/лет) и женщин (12,8±3,1 пачка/лет), (р>0,05). При анализе корреляционной взаимосвязи ИПЛ и повышением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) у пациентов с СОАГС выявлена прямая высокой силы корреляция (r+0,78). ИПЛ для пациентов с СОАГС легкой степени тяжести составил 6,2±1,6 пачка/лет, для пациентов с апноэ средней степени тяжести - 12,7±2,1 пачка/лет, для пациентов с тяжелым СОАГС - 18,2±3,6 пачка/лет, отличия между подгруппами достоверны для всех показателей, (р<0,05). Следовательно, курение является фактором риском развития СОАГС, а стаж курения и количество выкуриваемых за сутки сигарет, предположительно, могут определять тяжесть СОАГС.

По мнению Lam B. и соавт. влияние хронической интермиттирующей гипоксии (ХИГ) на висцеральный жир при СОАГС ведет к метаболической дисфункции [2, 4, 8]. В настоящем исследовании как у лиц мужского, так и женского пола были выявлены признаки дислипидемии. Обнаружено повышение уровня общего холестерина (у мужчин 5,31±0,36 ммоль/л, у женщин 5,43±0,39 ммоль/л), ЛПНП (у мужчин 3,13±0,17 ммоль/л, 3,14±0,17 у женщин), снижение ЛПВП (у мужчин 0,74±0,07 ммоль/л, у женщин 0,75±0,08). Данные изменения характерны для IIа фенотипа гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson (1970), который тесно связан с развитием коронарного атеросклероза. При  изучении изменений параметров  липидограммы в зависимости  от степени тяжести СОАГС выявлено повышение уровней общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и снижение уровня ЛПВП при повышении степени тяжести СОАГС. У пациентов 3 группы уровень общего холестерина составил 5,66±0,29 ммоль/л, уровень ЛПВП 0,73±0,08, ЛПНП - 3,23±0,19 ммоль/л, триглицеридов - 1,71±0,14 ммоль/л. Достоверные отличия были получены при сравнении показателей у пациентов с СОАГС легкой и тяжелой степени тяжести, (р<0,05). Отличия были достоверными при анализе уровня общего холестерина и триглицеридов у пациентов в подгруппах с СОАГС легкой и средней степени тяжести. Выявлено повышение индекса атерогенности у всех обследованных пациентов 5,36±0,38 (у мужчин - 6,3±0,9, у женщин - 5,43±0,39). Отмечалось повышение значения уровня индекса атерогенности при нарастании тяжести СОАГС, у пациентов с тяжелым СОАГС ИА составил 6,87±0,87. При анализе корреляционных взаимосвязей между уровнями общего холестерина(r+0,60), ЛПНП(r+0,53), триглицеридов(r+0,56), значением индекса атерогенности(r+0,67) и повышением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) у пациентов с СОАГС выявлены прямые средней силы корреляции, для ЛПВП обнаружена отрицательная средней силы корреляция со значением ИАГ(r-0,51). Полученные результаты позволяют судить о тесной связи выраженности хронической интермиттирующей ночной гипоксемии и нарушений липидного обмена, которые в свою очередь являются факторами риска развития атеросклероза и ИБС.

Нарушение гликемии натощак в анамнезе выявлено у 28% обследованных, из них 20% имели тяжелый СОАГС и 8% СОАГС средней степени тяжести. При изучении уровня гликемии натощак в группах с учѐтом степени тяжести СОАГС обнаружено, что у пациентов с СОАГС легкой степени тяжести гликемия натощак составила 4,2±0,42 ммоль/л, у пациентов с СОАГС средней степени тяжести – 4,8±0,82 ммоль/л, с тяжелым СОАГС – 5,53±0,49 ммоль/л, (р<0,05). При анализе корреляционной взаимосвязи между уровнем гликемии и повышением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) у пациентов с СОАГС выявлена положительная слабой силы корреляция (r+0,34). Полученные результаты отражают связь нарушений углеводного обмена и величины хронической интермиттирующей гипоксемии.

Для оценки индивидуального риска сердечнососудистых заболеваний в мире широко используются шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) и PROCAM. 10-летний риск первого фатального события у пациентов с СОАГС без клинических симптомов ХСН согласно шкале SCORE составил 8,92±7,0, у мужчин - 12,42±7,87% и 5,13±3,13%  у женщин, отличия недостоверны, (р>0,05). 10-летний риск первого фатального события у пациентов с СОАГС легкой степени тяжести оценивался в 6,27±5,92%, у пациентов с СОАГС средней степени тяжести - 8,61±6,41%, у пациентов с тяжелым СОАГС - 10,57±7,92%, (р>0,05). По шкале PROCAM абсолютный 10-тилетний риск ишемических событий составил для мужчин 17,9±3,27%,  для женщин - 16,7±2,34%, отличия между подгруппами не были достоверными, (р>0,05). Выявлено повышение абсолютного 10-тилетний риска ишемических событий по шкале PROCAM при повышении степени тяжести СОАГС. Максимальный риск зафиксирован у пациентов с тяжелым СОАГС - 22,9±1,1%, отличия между подгруппами достоверны для всех показателей, (р<0,05). Выявлены положительная средней силы корреляция между результатами оценки  по шкале SCORE и  ИАГ (r+0,62) и  положительная высокой  силы корреляция между результатами оценки по шкале PROCAM и ИАГ (+0,77). Следовательно, абсолютный 10-тилетний риск ишемических событий у пациентов прямо коррелирует с тяжестью СОАГС.

Уровень СРБ является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов у здоровых людей и у пациентов с ССЗ [14, 26]. Среднее значение СРБ у обследованных пациентов - 7,16±1,45 мг/л, у мужчин - 6,96±1,37 мг/л, у женщин - 7,38±1,53 мг/л, отличия недостоверны, (р>0,05). Отмечалось повышение СРБ при повышении степени тяжести СОАГС, максимальное среднее значение СРБ зафиксировано у пациентов с тяжелым СОАГС - 8,38±1,12 мг/л. При анализе корреляционной взаимосвязи между уровнем СРБ и повышением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) у пациентов с СОАГС без клинических симптомов ХСН выявлена положительная средней силы корреляция (r+0,67). Полученные данные отражают зависимость степени выраженности системного воспаления от тяжести хронической интермиттирущей гипоксемии.

Натрийуретический пептид (BNP) современный высокочувствительный маркер сердечной недостаточности и миокардиального стресса[10]. Показано высокое отрицательное прогностическое значение натрийуретических пептидов В-типа (>90%) в диагностике сердечной недостаточности. В данном исследовании уровень BNP у мужчин с СОАГС составил 282,77±109,7 пг/мл, у женщин - 284,54±113,62 пг/мл, отличия были недостоверны (р>0,05). Следовательно,  у большинства пациентов 1-й группы значение BNP было в пределах «серой зоны», что не исключало латентную ХСН у пациентов данной группы. При анализе уровня BNP в группах

в зависимости от степени тяжести СОАГС выявлено его повышение при возрастании тяжести СОАГС, отличия между подгруппами были достоверными, (р<0,05). Максимальное значение BNP было определено у пациентов с тяжелым СОАГС - 397±34,56 пг/мл. Полученные данные отражают повышение миокардиального стресса (нагрузки на миокард ЛЖ) в ответ на усугубление хронической интермиттирующей гипоксемии у пациентов с СОАГС. При корреляционном анализе выявлена положительная  средней силы корреляция  между уровнем натрийуретического пептида и повышением индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) у пациентов с СОАГС без клинических симптомов ХСН (r+0,59). Полученные данные отражают возрастание тяжести миокардиального стресса при утяжелении СОАГС.

Выводы.

1.     Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СОАГС выявлены абдоминальный тип ожирения (88% пациентов), дислипидемия (100% пациентов), нарушение гликемии натощак (28% пациентов), курение (58% пациентов), повышение артериального давления (44% пациентов), повышение уровня СРБ (100% пациентов).

2.     Средний 10-летний риск первого фатального события по шкале SCORE у пациентов с СОАГС в настоящем исследовании составил 8,92±7,0%, по шкале PROCAM абсолютный 10-тилетний риск ишемических событий составил 17,3±2,31%.

3.     У пациентов с тяжелым СОАГС на основании уровня BNP была выявлена ранее не диагностированная латентна сердечная недостаточность (42% пациентов из 1-й группы).

Список литературы

1.     Свиряев Ю.В., Коростовцева Л.С., Звартау Н.Э., Могучая Е.В., Витковская Е.В., Конради А.О., Калинкин А.Л.. Смертельный квартет или квинтет? // Клиницист. - 2011. - №4. - С. 88-90.

2.     Стаценко М.Е., Талагаев С.В. Особенности антропометрических показателей и распределения жира в организме у больных артериальной гипертензией и СОАС // Фундаментальные исследования . - 2012. -№12. - С. 364-368.

3.     Шамшева Д.С. СОАС: современное состояние проблемы // Лечебное дело. - 2014. - №1. - С. 4-16.

4.     Cappuccio F.P., Taggart F.M., Kandala N.B. et al. Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children and adults // Sleep. 2008. V. 31. P. 619–626.

5.     Davies R.J., Ali N.J., Stradling J.R. Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnea syndrome // Thorax.- 1992.- Vol. 47.- P. 101-105.

6.     Drager LF, Yao Q, Hernandez KL, Shin M-K, Bevans-Fonti S, Gay J, Sussan TE, Jun JC, Myers AC, Olivecrona G, et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis via activation of adipose angiopoietin-like 4. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: 240–248.

7.     Fredheim J., Rollheim J., Omland T. et al. Type 2 diabetes and pre-diabetes are associated with obstructive sleep apnea in extremely obese subjects: A cross-sectional study // Cardiovasc Diabetol. 2011. V. 10. P. 84.

8.     Ip M.S., Lam B., Ng M.M. et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):670–6.

9.     Ljunggren M, Lindahl B, Theorell-Haglo J, Lindberg E. Association between obstructive sleep apnea and elevated levels of type B natriuretic peptide in a community-based sample of women. Sleep 2012;35:1521–1527.

10. Onen S.H., Lesourd B., Ouchchane L. et al. Occult nighttime hypertension in daytime normotensive older patients with obstructive sleep apnea // J Am Med Dir Assoc. 2012. V. 13. P. 752–756.

11. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347(20):1557–65.

12. Young T., Peppard P., Palta M. et al. Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension // Arch. Intern. Med.- 1997.- Vol. 157.- P. 1746-1752.