ФАРМАКОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОРРИГИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕГЛУМИНА АКРИДОНАЦЕТАТА

Отсутствие специальных препаратов для детей является мировой проблемой. Не случайно Всемирной организацией здравоохранения выдвинута программа создания детских лекарственных средств. Это связано с крайне ограниченной в мире номенклатурой лекарственных средств, разработанных специально для детей. Ограниченное количество детских лекарственных препаратов объясняется определенными трудностями при их разработке. Проблемы проведения клинических исследований лекарственных средств на детях пока не решены ни в России, ни в других странах. Поэтому большинство готовых препаратов разрабатывается для взрослых, а при создании препаратов для детей происходит изменение лекарственной формы или корректировка дозы [2-4].
Согласно заключению конгресса Союза педиатров России уровень здоровья российских детей в настоящее время довольно низок, а положение с детской смертностью в нашей стране нельзя назвать благополучным. Кроме того, причинами 20% всех случаев смерти детей в возрасте до 5 лет являются грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания, в том числе потому, что арсенал противовирусных лекарственных средств весьма ограничен. Одно из ведущих мест в нем занимает индуктор интерферона - «Циклоферон» (меглумина акридонацетат).
Российскими учеными Крючковой Т.А. и Подсвировой Е.В. (2010г.) была доказана целесообразность использования таблетированной формы циклоферона (меглумина акридонацетата), как средства профилактики острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста. Вместе с тем, детских лекарственных форм циклоферона на сегодняшний день не разработано [2].
Целью настоящего исследования является разработка корригированной лекарственной формы – сиропа меглумина акридонацетата, его фармакотехнологические исследования и стандартизация.
Для достижения данной цели предстояло решить следующие задачи:
• провести анализ современного состояния исследований в области создания корригированных лекарственных форм противовирусных средств;
• разработать состав сиропа меглумина акридонацетата.
Исследования проводились согласно разработанному дизайну, представленному схемой на Рисунке 1.



Рис.1. Дизайн исследования

На основе официальных литературных источников о лекарственных средствах создан информационный массив, включающий данные о 298 противовирусных препаратах, присутствующих на Российском рынке.
Результаты сегментационного анализа вышеуказанных препаратов по странам - производителям свидетельствуют, что 52,30% (156 наименований) ассортимента представляют препараты отечественного производства.


Рис.2. Структура ассортимента противовирусных препаратов по странам – производителям

При изучении структуры ассортимента по видам лекарственных форм установлено, что доминирующее количество противовирусных лекарственных средств выпускается в твердой лекарственной форме - 48% (или 143 наименования), меньшую часть занимают мягкие и жидкие лекарственные формы – 31% (92) и 21% (63) соответственно. Среди твердых лекарственных форм преобладают таблетки - 30% (89), остальное приходится на субстанции 18% (54). Среди жидких лекарственных форм преобладают растворы для инъекций – около 15% (45), в ассортименте также встречаются ЛФ для приема внутрь (суспензии и порошки для приготовления раствора) 5% (15). Сиропы занимают всего 0,6% (2) среди всех зарегистрированных лекарственных форм противовирусных средств: сиропы «Оривирем» и «Цитовир».



Рис.3. Структура ассортимента противовирусных лекарственных форм

При анализе всех представленных на рынке сиропов было установлено, что 68% (410 наименований) относятся к биологически активным добавкам, а 32% (193 наименования) - к лекарственным средствам. В ходе их анализа по принадлежности к фармакологическим группам установлено, что доля противовирусных сиропов составляет 1% (2) от лекарственных сиропов и 0,3% (2) от всех сиропов.


Рис.4. Струткура ассортимента сиропов, представленных на Российском фармацевтическом рынке: а- по регистрационному признаку, б – по фармакологическим группам

На первом этапе исследований были сконструированы 6 экспериментальных образцов сиропов (Табл.1). В качестве системы подсластителей были использованы сахарный сироп, растворы сорбита и фруктозы, раствор сахарозы с сорбитом, раствор фруктозы с сорбитом и раствор сорбита с пропиленгликолем. Эти составы наиболее часто встречаются как сиропообразующая часть в зарегистрированных в государственном реестре сиропах.

                                                                                                                         Таблица 1

Модельные составы по выбору основы экспериментального сиропа меглумина акридонацетата

Технология приготовления сиропа была традиционной: готовили концентрированные растворы подсластителей при нагревании до 1000С и постоянном перемешивании. В остывший сироп добавляли меглумина акридонацетат в дозировке, рекомендованной инструкцией для применения таблеток и результатами исследований Подсвировой и Кричковой, в количестве 150 мг на 5 мл сиропа.
Анализ данных литературы показывает, что вспомогательные вещества-подсластители, используемые в сиропах: сахароза, фруктоза, сорбит - обладают небольшим защитным действием к повреждающим факторам. Это связывают с энергизирующими свойствами сахаров, потребление которых как наиболее доступного источника энергии обычно увеличивается при стрессовых реакциях.
Поэтому следующим этапом наших исследований было изучение биологической активности образцов сиропа меглумина акридонацетата с использованием биологической модели культуры клеток Parametium caudatum [1].
Анализ результатов хронического опыта (табл. 2) свидетельствует, что клетки парамеций в опытных группах (сиропы № 1-6) по размеру и форме не отличались от клеток контрольной группы. Несмотря на это из шести модельных образцов наиболее экологически благоприятными для выбранной биологической модели выбраны образцы №1, 3 и 5. Инфузории в среде, содержащей первый, третий и пятый образец подсластителя, отличались значительно более высокой подвижностью, чем в контроле и остальных образцах. Кроме того, парамеции в образцах 1, 3 и 5 не изменяли характер своего движения на протяжении 120 часов.
                                                                                                                 Таблица 2 

Оценка биологической активности экспериментальных образцов сиропа меглумина акридонацетата на культуре клеток Parametium caudatum (хронический опыт)

Примечание: (-) – отсутствие биологической активности, инфузории совершают хаотичные броуновские движения; БА – движения инфузорий изменены; БЦ50 – погибло около 50 % инфузорий; БЦ100 – погибло около 100% инфузорий.

Далее проводили исследования биологической активности сиропов по отношению к клеточным ядам: спирту этиловому и водорода пероксиду. Различие в продолжительности двигательной активности живых парамеций в опытной и контрольной пробах являлось критерием токсичности.
Результаты острого опыта (табл. 3) свидетельствуют, что оптимальными для используемой биологической модели оказалась экспериментальные образцы № 3 и № 5. Они оказывали максимальные мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты, что проявлялось статистически значимым удлинением времени остановки движения парамеций под воздействием спирта этилового и перекиси водорода.

                                                                                                               Таблица 3
Влияние экспериментальных образцов сиропа меглумина акридонацетата на продолжительность сохранения двигательной активности парамеций после добавления клеточных ядов (острый опыт)

Протективный эффект сахаров (фруктозы, сорбита, сахарозы) в сравнении с контролем был очевиден, поэтому все экспериментальные образцы были оставлены для проведения дальнейших исследований.
В основу сиропа меглумина акридонацетата добавляли вкусовые эссенции, которые одновременно являлись корригентами запаха и цвета: «корица», «какао», «персик», «лимон», «тархун», «апельсин», «смородина» и «вишня».
Для оценки органолептических свойств экспериментальных образцов сиропа была использована методика И.Н. Андреевой, в основу которой положена система оценки в баллах по трем критериям: внешний вид, цветовая гамма, вкус и запах. В эксперименте участвовало 3 эксперта, исследования проводились параллельно на трех пробах каждого образца сиропа (144 образца).
Результаты оценки органолептических показателей образцов сиропа меглумина акридонацетата (Табл.4) свидетельствуют, что наилучшие органолептические свойства оказались у сиропа на сорбите с фруктозой со вкусо-аромато-цветообразующей композицией «апельсин» (26 баллов, оценка «отлично»). Данный образец был принят как оптимальный для разрабатываемого сиропа меглумина акридонацетата.
                                                                                                                             Таблица 4 

Оценка органолептических свойств экспериментальных образцов сиропа меглумина акридонацетата

Полученный экспериментальный образец имеет следующие преимущества: сорбит и фруктоза, корригирующие горький вкус меглумина акридонацетата, разрешены для применения в детской практике, а также рекомендованы как подсластители для людей, страдающих сахарным диабетом. Помимо этого сорбит имеет технологические и микробиологические преимущества перед другими углеводами, он менее чувствителен к бактериальному разложению микроорганизмами и не является благоприятной питательной средой для дрожжей. Российскими учеными Синевой и Фроловой в эксперименте на лабораторных животных, с учетом пересчета на ребенка в возрасте 1 - 3 года, было доказано, что прием 5 мл (1 чайной ложки) лекарственного препарата, содержащего в качестве корригента вкуса 50% раствор сорбита, не будет вызывать побочных эффектов – слабительного, диуретического и желчегонного. Дополняет состав сиропа композиция «апельсин», которая хорошо сочетается с горьким вкусом исходного сиропа.
Таким образом, экспериментально обоснован следующий состав сиропа меглумина акридонацетата: Меглумина акридонацетата 2,25
                             Композиция «Апельсин» 0,02
                             Сорбита 48,90
                             Фруктозы Воды 19,60
                             до 100,0
В результате технологических и биологических исследований выбрана оптимальная основа для корригированной лекарственной формы меглумина акридонацетата (сироп сорбита с фруктозой), корригенты вкуса, цвета и запаха (композиция «апельсин»).
Разработанный сироп меглумина акридонацетата предлагается как более комфортная и эффективная лекарственная форма с улучшенными органолептическими свойствами.

Список литературы

1. Андреева И.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование создания корригированных и трансдермальных лекарственных и парафармацевтических систем для коррекции процессов адаптации в организме: автореф. дис. … д-ра фарм. наук. М., 2000. 42с.
2. Крючкова Т.А. Применение циклоферона в комплексе реабилитационных мероприятий у детей с иммунным дисбалансом, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями / Т.А. Крючкова, Е.В. Подсвирова// Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. – 2010. – № 16 (87), вып. 11. – С. 94- 96.
3. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей: Пособие для врачей-педиатров, семейных врачей, студентов педиатрических факультетов медицинских вузов / Под ред. М.Г. Романцова. – СПб., 2006. – 142с.
4. Эффективность циклоферона и оценка его безопасности при респираторных вирусных инфекциях у детей/ М.Г. Романцов, И.Ю. Мельникова, А.Н. Смагина [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 2. – С. 208-214.