06 января 2016г.
Остеоартроз (ОА) представляет собой важную медико-социальную проблему. В последние годы заболеваемость ОА значительно выросла, что, в первую очередь, связано с увеличением числа пожилых людей в популяции. В мире ОА страдают около 10% лиц в возрасте старше 55 лет и более 30% лиц старше 75 лет [5, 11]. Частота ОА в российской популяции составляет 13 % среди взрослого населения, в 68% всех случаев поражаются коленный или тазобедренный суставы [16]. Боль при ОА вне зависимости от рентгенологической стадии заболевания является наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью и выхода на инвалидность [15]. Модификация именно этого симптома является первоочередной целью лечения, особенно для суставов, несущих весовую нагрузку. Немедикаментозные и медикаментозные методы терапии в разной степени решают эту задачу. Несмотря на большой спектр существующих лекарственных средств, используемых при лечении ОА, многие из них оказывают лишь умеренный или незначительный эффект или имеют неблагоприятный профиль безопасности. В последние годы препараты гиалуроновой кислоты (ГЛК), имея минимальный риск системных побочных эффектов, нашли широкое применение при ОА коленных суставов. Известно, что ОА это сложный патологический процесс, захватывающий не только структуру хряща, не имеющего нервных окончаний, но и синовиальную оболочку и капсулу сустава, субхондральную кость, связки и мышцы. Раздражение ноцицепторов этих структур и становится источником хронической боли при ОА [14]. Экзогенно введенная ГЛК оказывает противовоспалительный и анальгетический эффекты за счет снижения продукции провоспалительных медиаторов (матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов, фактора некроза опухоли-α, простогландинов, оксида азота) [13], а также за счет прямого влияния на ноцицепторы, и опосредованно подавляя синтез брадикинина и других медиаторов боли [7, 3]. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено более двадцати наименований препаратов ГЛК для внутрисуставного введения, различающихся по молекулярному весу (от 5 до 10 000 кДа), структуре молекулы (линейная или с поперечно-сшитыми связями), концентрации (от 1 до 2%), объему вводимого препарата (от 1 до 3 мл), количеству введений на курс (от одного до пяти). Наличие симптоматического эффекта терапии производными ГЛК продемонстрировано в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и обобщено в систематических обзорах и мета-анализах [1, 10, 6]. Однако ряд исследователей отмечают достаточно скромный эффект ГЛК на боль у пациентов с ОА коленного сустава [8, 12]. Кроме того, в настоящее время остается открытым вопрос о сравнительной эффективности препаратов ГЛК различной молекулярной массы. Преимущества высокомолекулярных производных ГЛК, полученные в исследованиях in vitro, не нашли подтверждения в РКИ. Немногочисленные прямые сравнительные исследования продемонстрировали сопоставимое влияние препаратов различной молекулярной массы на симптомы ОА [9, 4]. Внутрисуставная терапия с использованием производных ГЛК одобрена мировыми профессиональными ревматологическими и ортопедическими организациями как симптоматическое средство у пациентов в возрасте до 65 лет, не отвечающих на немедикаментозные методы лечения и простые анальгетики или имеющих противопоказания к терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (ACR, 2000, 2012; OARSI, 2010; EULAR 2003). Исходя из анализа имеющихся данных, а также принимая во внимание недостаточное количество прямых сравнительных испытаний различных по молекулярной массе и концентрации препаратов ГЛК, мы провели данное исследование. Целью явилось изучение симптом-модифицирующего анальгетического эффекта терапии гонартроза препаратами ГЛК различной молекулярной массы. Материал и методы Исследование проведено на базе областного ревматологического центра Свердловской областной клинической больницы (СОКБ №1) и городского ревматологического центра Городской клинической больницы (ГКБ №40) г. Екатеринбурга. Проведено изучение сравнительной эффективности двух препаратов ГЛК с линейной структурой. Отечественный препарат Русвиск (ООО "Русвиск") содержит гиалуронат натрия с молекулярной массой 3500 кДа в концентрации 1.6% в шприце объемом 2 мл. Препаратом сравнения был Остенил (фирма "Chemedica", Германия), содержащий гиалуронат натрия с молекулярной массой 1200-1400 кДа в концентрации 1% в шприце объемом 2 мл. Несмотря на разный молекулярный вес, оба анализируемых препарата имеют одинаковый режим введения согласно инструкциям производителей - курс инъекций каждого из препаратов состоит из 3-5 введений с недельным интервалом. Дизайн исследования - рандомизированное двойное-слепое сравнительное исследование в параллельных группах с активным контролем. В исследование включено 50 амбулаторных пациентов с ОА коленного сустава. Критерии включения:
• Пациенты с ОА коленного сустава II-III стадии, диагностированным соответственно классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (Altman R., 1991) и рентгенологическим критериям Келлгрена и Лоуренса (Kellgren JH, 1957).
• Возраст от 45 до 75 лет.
• Преимущественное поражение одного из суставов.
• Наличие боли в целевом суставе при ходьбе 40 мм и более по ВАШ.
• Индекс Лекена между 4 и 12.
• Способность и желание пациента дать письменное информированное согласие и выполнять требования протокола. Критерии невключения:
• ОА коленного сустава I или IV рентгенологических стадий по классификации Келлгрена и Лоуренса.
• Наличие у пациента помимо ОА коленного сустава другого ревматического воспалительного, в том числе аутоиммунного заболевания (например, подагра, псориатический артрит, серонегативный спондилоартрит, системная красная волчанка, склеродермия, воспалительная миопатия и др.) или указание на подобные заболевания в анамнезе.
• Посттравматический ОА (учитывались анамнестические данные, протоколы магнитно-резонансной томографии, если они имелись).
• Гнойный (септический) артрит коленного сустава в анамнезе.
• Реактивный синовит (выпот) коленного сустава на момент включения в исследование.
• Нестабильность целевого сустава.
• Наличие признаков активного воспалительного заболевания кожи в месте введения или в непосредственной близости от места введения препарата.
• Внутрисуставное введение в коленные суставы глюкокортикоидов в течение 3 месяцев, предшествовавших включению в исследование.
• Физиотерапевтическое лечение в течение последнего месяца, предшествовавшего включению в исследование.
• Предшествующее внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты любой кратности в течение любого периода времени.
• Критерии исключения, связанные с общим состоянием здоровья:
- беременность или лактация;
- наличие выраженной патологии сердца (класс III и IV по классификации NYHA) по данным медицинской документации;
- наличие тяжёлой хронической обструктивной болезни легких по данным медицинской документации;
- клинические признаки выраженного неконтролируемого сопутствующего заболевания, например, расстройства нервной системы, почек, печени, эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта;
- наличие заболевания, при обострениях которого, как правило, назначаются кортикостероиды (например, бронхиальная астма, рассеянный склероз);
- данные из медицинской документации, свидетельствующие об активной инфекции любого типа, в том числе туберкулезной (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа);
- индекс массы тела ≥35 кг/м2;
- прием антикоагулянтов.
Протокол исследования одобрен комитетом по этике Свердловской областной кинической больницы №1. После подписания информированного согласия все пациенты были рандомизированы в две группы: 25 чел. (основная группа) получили курс из 3 внутрисуставных инъекций препаратом Русвиск, 25 чел. (группа сравнения) – курс из 3 внутрисуставных инъекций препаратом Остенил, обе группы получали инъекции с интервалом в 7 дней. При введении препаратов соблюдалось «ослепление» пациента (путем исключения области внутрисуставной манипуляции из поля зрения пациента - повязка на глаза во время процедуры; пациент также не мог видеть манипуляции медсестры с флаконом препарата) и врача, оценивавшего эффективность. Оценка эффективности проводилась на фоне лечения (через 1, 2, 3 недели после первого введения препарата) и через 6, 10 и 22 недели после окончания курса терапии. Последовательность и процедуры визитов демонстрирует Табл.1.
Таблица 1
Процедуры визитов при оценке эффективности препаратов гиалуроновой кислоты
|
Номера визитов
|
Срок от начала лечения
|
Процедуры, выполнявшиеся на визитах
|
|
Визит 1
|
День 1
|
Анкетирование, осмотр, первая инъекция
|
|
Визит 2
|
День 8*
|
Анкетирование, осмотр, оценка эффективности, нежелательных явлений, вторая инъекция
|
|
Визит 3
|
День 15*
|
Анкетирование, осмотр, оценка эффективности, нежелательных явлений, третья инъекция
|
|
Визит 4
|
День 22*
|
Анкетирование, осмотр, оценка эффективности, нежелательных явлений
|
|
Визит 5
|
День 57 (6 неделя после окончания курса)**
|
Анкетирование по телефону
|
|
Визит 6
|
День 85 (10 неделя после окончания курса)**
|
Анкетирование по телефону
|
|
Визит 7
|
День 169 (22 неделя после окончания курса)***
|
Анкетирование, осмотр, оценка эффективности, нежелательных явлений
|
Примечание: * ± 1 день, ** ± 2 дня, *** ± 7 дней.
Первичной конечной точкой была оценка боли при движении по шкале ВАШ. Вторичными конечными точками были динамика индекса WOMAC, боли в покое по шкале ВАШ, критерий ответа на терапию OMERACT-OARSI, а также процент случаев достижения полного купирования боли в покое и при движении по шкале ВАШ.
Для оценки эффективности и безопасности были определены две популяции больных: per protocol (PP) и intention-to-treat (ITT). Исследование закончили 47 человек. Одна пациентка досрочно завершила исследование из-за нежелательной реакции (синовит после 1й инъекции). У одной пациентки произошел перелом проксимального отдела бедра на 19 неделе наблюдения, и она не смогла приехать на последующие визиты. Третья пациентка выбыла по причинам немедицинского характера. Статистической обработке подверглись данные популяции intention-to-treat. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA 8.0. Применялись методы статистики для непараметрического типа данных. Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей - Me (25%; 75%). Статистически значимыми считались различия при р0,05.
Исследование проводилось при финансовой поддержке ООО "Русвиск", Россия. Оба препарата были предоставлены указанной компанией.
Результаты
Обе группы больных исходно были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), длительности заболевания, показателям тяжести патологического процесса (Табл.2).
Таблица 2
Характеристика пациентов по группам лечения
|
Показатели
|
Группа Группа
Русвиск Остенил р
(n=25) (n=25)
|
Δ
|
|
Пол *
|
Женщины 22(88%) 23 (9
|
2%)
0,63
|
|
|
|
Мужчины 3 (12
|
%) 2(8%)
|
|
|
Средний возраст, годы†
|
64 (59,5;66,5) 63 (58,
|
5;66) 0,75
|
|
|
ИМТ, кг/м2†
|
28,8(27,
|
9;33,1) 30,9 (28,
|
3;33,1) 0,49
|
|
|
Длительность заболевания, годы† 5 (2;
|
10) 5 (2;9) 0,9
|
|
|
Стадия гонартроза*
|
II 14 (5
|
6%) 17 (6
|
8%)
0,38
|
|
|
|
III 11 (4
|
4%) 8 (32%)
|
|
|
Индекс Лекена, баллы†
|
10 (9;12) 10 (8
|
;12) 0,5
|
|
|
Интенсивность боли в покое
по ВАШ, мм† 33 (16,5;49,5) 20 (10;26) 0,08
|
|
|
Интенсивность боли при движении по ВАШ,
мм† 52 (46,
|
5;65) 56 (47;72) 0,53
|
|
|
Суммарный индекс WOMAC, мм† 110,9 (88,
|
2;147,4) 115,6 (77,
|
8;136,7) 0,8
|
|
|
Шкала боли WOMAC, мм†
|
178 (141;220) 171 (125;215) 0,68
|
|
|
Шкала скованности WOMAC, мм† 92 (60;109) 69 (48;112) 0,69
|
|
|
Шкала функции WOMAC, мм† 584 (486;839) 635 (459;734) 0,99
|
|
Примечание:
† - результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей - Me (25%; 75%)
* - число пациентов (доля от общей численности группы).
Δ - сравнение между группами.
Как следует из таблицы, в исследовании приняли участие преимущественно женщины в возрасте около 60 лет с избыточной массой тела. Среди пациентов преобладали больные с II стадией ОА и с выраженной степенью тяжести заболевания при подсчете альго-функционального индекса Лекена (в среднем 10 баллов). Несколько интенсивнее, но статистически незначимо, была боль в покое в группе Русвиска (р=0,08).
На фоне лечения пациенты обеих групп продемонстрировали статистически значимое улучшение по показателю боли при движении по ВАШ уже после 1-й инъекции (Табл.3).
Таблица 3
Динамика боли по ВАШ (мм) при движении и в покое в сравниваемых группах
|
Боль в покое
|
Визиты
|
Группа Русвиска
|
р*
|
Группа Остенила
|
р*
|
р**
|
|
|
1
|
33(16,5;49,5)
|
|
20(10;26)
|
|
0,08
|
|
|
2
|
17(10,5;39)
|
0,03
|
22(7;38,5)
|
0,41
|
0,93
|
|
|
3
|
9(4;31,5)
|
<0,005
|
13(3.5;32)
|
0,4
|
0,77
|
|
|
4
|
9(3;30)
|
<0,005
|
9(3;26,5)
|
0,15
|
0,73
|
|
|
5
|
5(2.5;24)
|
0,02
|
6(4;15)
|
0,01
|
0,94
|
|
|
6
|
5(3;25,5)
|
0,007
|
7(2.5;18,5)
|
<0,005
|
0,96
|
|
|
7
|
6(3;25,5)
|
<0,005
|
10(2.5;21)
|
0,06
|
0,83
|
|
Боль при движении
|
1
|
52(46,5;65)
|
|
56(47;72)
|
|
0,52
|
|
|
2
|
43(26;51,5)
|
<0,005
|
44(22,5;64,5)
|
<0,005
|
0,52
|
|
|
3
|
31(9,5;46)
|
<0,005
|
34(13;51)
|
<0,005
|
0,4
|
|
|
4
|
17(7,5;40,5)
|
<0,005
|
25(7;41,5)
|
<0,005
|
0,7
|
|
|
5
|
19(7;39)
|
<0,005
|
25(10,5;46)
|
<0,005
|
0,33
|
|
|
6
|
14(4,5;44)
|
<0,005
|
22(8,5;42)
|
<0,005
|
0,47
|
|
|
7
|
19(4.5;45,5)
|
<0,005
|
27(9,5;53)
|
<0,005
|
0,14
|
Примечание: результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей - Me (25%; 75%).
* - статистическая значимость изменения показателя внутри группы по сравнению с исходным значением.
** - статистическая значимость различий между группами.
По сравнению с состоянием до лечения показатель снизился ко второму визиту в группе Русвиска на 17%, а в группе Остенила на 21%, к третьему визиту на 40% и 39%, к четвертому визиту на 67% и 55% соответственно. Положительный эффект сохранялся и после окончания курса терапии. Через 6, 10 и 22 недели после последней инъекции снижение показателя боли при движении составило в группе Русвиска 63%, 73% и 63%, а в группе Остенила 55%, 50% и 52% соответственно. Межгрупповых различий на протяжении всего периода наблюдения не обнаружено (р>0,05).
Динамика болевого индекса в покое по ВАШ была достоверно положительной на всех визитах только в группе Русвиска. Ко второму визиту показатель снизился на 48%, к третьему и четвертому на 73%, достигнув максимального снижения в постинъекционном периоде - к пятому визиту его динамика составила 85%, к шестому 86% и к седьмому 82% (р<0.05). В группе Остенила показатель боли в покое ко второму визиту увеличился на 10%, а достоверное снижение наблюдалось только на пятом и шестом визитах на 70% и 65% соответсвенно (р0,01 и <0,005). На седьмом визите улучшение составило 50%, что не было статистически значимым (р0,06). При этом различий между группами лечения на всех визитах не было (Табл.3).
Показательной оказалась и динамика индекса WOMAC в обеих группах (Табл.4). Таблица 4
Сравнительная динамика индекса WOMAC (суммарный и шкала "боль", баллы) в группах Русвиска и Остенила
|
WOMAC
|
визиты
|
Группа Русвиска
|
р*
|
Группа р* Отенила
|
|
р**
|
|
Шкала "боль"
|
1
|
178(137;220)
|
|
|
|
|
|
2
|
126(93;214)
|
0,009
|
157(91;204) 0,03
|
|
0,81
|
|
|
3
|
88(36;166)
|
<0,005
|
110(49;192) <0,005
|
|
0,32
|
|
|
4
|
60(21;140)
|
<0,005
|
65(31;150) <0,005
|
|
0,54
|
|
|
5
|
43(20;133)
|
<0,005
|
63(34;177) <0,005
|
|
0,49
|
|
|
6
|
38(22;132)
|
<0,005
|
53(12;179) <0,005
|
|
0,86
|
|
|
7
|
48(20;124)
|
<0,005
|
61(26;142) <0,005
|
|
0,51
|
|
Суммарный балл
|
1
|
111(88;147)
|
|
|
|
|
|
2
|
86(51;124)
|
0,019
|
89(56;126) 0,008
|
|
0,97
|
|
|
3
|
58(26;106)
|
<0,005
|
68(29;138) <0,005
|
|
0,66
|
|
|
4
|
41(16;88)
|
<0,005
|
46(24;102) <0,005
|
|
0,63
|
|
|
5
|
37(19;89)
|
<0,005
|
45(18;109) <0,005
|
|
0,71
|
|
|
6
|
27(18;84)
|
<0,005
|
28(12;108)
|
<0,005
|
0,87
|
|
|
7
|
37(19;83)
|
<0,005
|
59(15;96)
|
<0,005
|
0,95
|
Примечание:результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей - Me (25%; 75%).
* - статистическая значимость изменения показателя внутри группы по сравнению с исходным значением.
** - статистическая значимость различий между группами.
Статистически значимое снижение суммарного балла индекса WOMAC было отмечено на всех визитах внутри каждой группы, а максимальное снижение наблюдалось на шестом визите – 76% в группе Русвиска и Остенила. Достоверных различий между группами не обнаружено (р>0,05). Для шкалы "боль" динамика также оказалась положительной в обеих группах лечения, продемонстрировав максимальное улучшение на шестом визите – 79% в группе Русвиска и 69% в группе Остенила.
Анализ эффективности лечения по критерию OMERACT-OARSI показал высокий процент ответа на терапию в обеих группах: на четвертом визите (через неделю после последней инъекции) он составил 84% в группе Русвиска и 64% в группе Остенила, а на седьмом (последнем) визите 76% и 72% соответственно (межгрупповые различия недостоверны, р>0,05).
Нами также проведен анализ частоты достижения полного купирования боли в покое и при движении (Рисунок 1 и 2). Оказалось, что в обеих группах лучший результат получен в отношении боли в покое, чем при движении. Исходно в обеих группах выявлено по 1 пациенту (4%) с полным отсутствием боли в покое, к пятому визиту доля пациентов, достигших купирования боли была в группе Русвиска 24%, а в группе Остенила 20%, и сохранялась на этом уровне до конца периода наблюдения. Что касается боли при движении, только 16% пациентов в группе Русвиска на седьмом визите и 12% в группе Остенила на шестом визите отметили полное её отсутствие.
Переносимость терапии была удовлетворительной и достоверно не различалась между группами. Доля пациентов с одним или более нежелательным явлением составила в группе Русвиска 64% и в группе Остенила 72%. В большинстве случаев больные испытывали незначительную боль в месте инъекции - 13 (52%) пациентов, получивших Русвиск и 17 (68%) пациентов, получивших Остенил (р=0,24). Отечность и ощущение распирания в суставе после инъекции отметили 6 (24%) и 3 (12 %) больных соответственно (р=0,26). Небольшое количество синовиальной жидкости (до 5 мл) при повторных инъекциях получено у 5 (20%) больных в группе Русвиска и у 2 (8%) больных в группе Остенила (р=0,22). У одной пациентки в группе Русвиска после первой инъекции получено 16 мл синовиальной жидкости, что не сопровождалось клинической симптоматикой артрита. Это было расценено как нежелательное явление, связанное с лечением, больная выбыла из исследования.
Обсуждение
Проведенное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах показало высокую эффективность локальной терапии препаратами ГЛК разной молекулярной массы в отношении уменьшения выраженности болевого синдрома при удовлетворительной переносимости. В группах лечения препаратами Русвиск и Остенил наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли при движении по ВАШ, а также значений шкалы "боль" и суммарного индекса WOMAC уже с 1й недели терапии.
Опубликованные в 2011 г. данные отечественного исследования по оценке эффективности препаратов ГЛК различного молекулярного веса также продемонстрировали положительное влияние на альго- функциональные показатели ОА [17]. Было отмечено, что эффект терапии в отношении снижения боли в покое и показателя суммарного индекса WOMAC в группе высокомолекулярного препарата Синокром форте (молекулярный вес 2100 кДа, трехкратное введение) был несколько отсроченным, а в группе Ферматрона (молекулярный вес 1100 кДа, пятикратное введение) развивался сразу после курса лечения, что могло быть связано, по мнению авторов, с разным количеством инъекций на курс. Напротив, в нашем исследовании при одинаковом режиме введения интенсивность боли в покое по ВАШ достоверно раньше снижалась только в группе, получившей высокомолекулярный препарат Русвиск, тогда как в группе Остенила эффект развивался позже. В противоположность нашим данным, авторы отметили, что в группе высокомолекулярного препарата полное купирование боли при движении чаще наблюдалось в отсроченном периоде, а в группе низкомолекулярного препарата непосредственно после курса инъекций. Полное купирование боли в покое в данном исследовании достоверно чаще отмечено у пациентов в группе низкомолекулярного препарата на всех визитах. В нашем исследовании обе группы показали похожие результаты.
Berenbaum F. et al. в 2012 г. продемонстрировали высокий процент "ответчиков" на лечение через 6 месяцев после окончания терапии по критерию OMERACT-OARSI: 73% пациентов, получивших GO-ON (молекулярный вес 800-1500 кДа, трехкратное введение) и 58% пациентов, получивших Hyalgan (молекулярный вес 500-750 кДа, трехкратное введение) [2]. В нашем исследовании ответили на терапию 76% в группе Русвиска и 72% в группе Остенила к концу периода наблюдения.
Таким образом, при анализе эффективности локальной терапии гонартроза препаратами ГЛК Русвиск и Остенил отмечено положительное влияние на показатели боли. Терапия обоими препаратами имеет удовлетворительный профиль безопасности. Вместе с тем, отмечено преимущество у высокомолекулярного препарата Русвиск в отношении влияния на боль в покое.
Список литературы
1. Bellamy N, Campbell J, Robinson V. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr; 19;(2):CD005321.
2. Berenbaum F, Grifka J, Cazzaniga S. A randomised, double-blind, controlled trial comparing two intra-articular hyaluronic acid preparations differing by their molecular weight in symptomatic knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Sep; 71(9):1454-60.
3. Boettger MK, Kümmel D, Harrison A. Evaluation of long-term antinociceptive properties of stabilized hyaluronic acid preparation (NASHA) in an animal model of repetitive joint pain. Arthritis Res Ther. 2011 Jul; 7;13(4):R110.
4. Colen S, van den Bekerom MP, Mulier M. Hyaluronic Acid in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis with emphasis on the efficacy of different products. BioDrugs. 2012 Aug; 26(4):257-68.
5. Dieppe P, Cushnaghan J, McAlindon T. Epidemiology, clinical course, and outcome of knee osteoarthritis. In: Kuettner KE, Schleyerbach R, Peyron JG, Hascall VC, editors. Articular Cartilage and Osteoarthritis. New York: Raven Press; 1992. pp. 617–628.
6. Gigantea A, Callegari L. The role of intraarticular hyaluronan (Sinovial) in the treatment of osteoarthritis. Rheumatology International. 2010; 427-444.
7. Gomis A, Pawlak M, Balazs EA. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis Rheum. 2004; 50:314-326.
8. Grace H. Lo, Michael LaValley, Timothy McAlindon. Intra-articular Hyaluronic Acid in Treatment of Knee Osteoarthritis. A Meta-analysis. JAMA. 2003; 290(23):3115-3121.
9. Lee PB, Kim YC, Lim YJ. Comparison between High and Low molecular weight hyaluronates in knee osteoarthritis patient: open-label, randomized, multicentre clinical trial. The Journal of International Medical Research. 2006; 34: 77-87.
10. Pavelka K, Uebelhart D. Efficacy evaluation of highly purified intra-articular hyaluronic acid (Sinovial(®)) vs hylan G-F20 (Synvisc(®)) in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis. A double-blind, controlled, randomized, parallel-group non-inferiority study. Osteoarthritis Cartilage. 2011 Nov; 19(11):1294-300.
11. Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older adults: a review of community burden and current use of primary health care. Ann Rheum Dis. 2001;60:91–97.
12. Rutjes AW, Jüni P, da Costa BR. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine.2012 Aug; 7;157(3):180-91.
13. Shimizu M, Higuchi H, Takagishi K. Clinical and biochemical characteristics after intra-articular injection for the treatment of osteoarthritis of the knee: prospective randomized study of sodium hyaluronate and corticosteroid. J Orthop Sci. 2010 Jan;15(1):51-6.
14. Sofat N, Ejindu V, Kiely P.What makes osteoarthritis painful? The evidence for local and central pain processing. Rheumatology (Oxford). 2011 Dec;50(12):2157-65.
15. Staud R. Evidence for shared pain mechanisms in osteoarthritis, low back pain, and fibromyalgia. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(6):513-20.
16. Галушко ЕА, Большакова ТЮ, Виноградова ИБ, Иванова ОН, Лесняк ОМ и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования. Научно- практическая ревматология. 2009; (1):1-17.
17. Михайлова АС, Теплякова ОВ, Соколова ЛА. Влияние локальной терапии гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы на динамику альгофункциональных индексов. Фарматека. 2011; (19): 74-78.
