Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

ВЛИЯНИЕ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА НА ФОРМИРОВАНИЕ ПАТОЛОГИИ ЦНС И ПУТИ ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

Авторы:
Город:
Пятигорск
ВУЗ:
Дата:
27 июля 2016г.

По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания ЦНС остаются одними из наиболее распространенных. Значительный рост продолжительности жизни и усиление вредного воздействия на организм факторов окружающей среды в совокупности с неправильным образом жизни приводят к увеличению числа страдающих болезнью Альцгеймера, паркинсонизмом, инсультами, эпилепсией. Так, инсульт развивается у 30% людей старше 65 лет, болезнь Альцгеймера у 10% данной группы населения [10].

Нарушение резистентности гематоэнцефалического барьера приводит к возникновению заболеваний ЦНС, вызванных бактериальными агентами. К числу таких болезней относят, в частности, менингит и энцефалит. Распространенность заболеваний ЦНС заставляет исследователей более тщательно подходить к вопросу изучения их этиологии и заниматься поиском способов фармакологической коррекции патологии.

Для предотвращения воздействия на нервную систему различных эндогенных и экзогенных факторов в процессе эволюции был сформирован механизм защиты ЦНС - гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Особенности его анатомического строения не позволяют микроорганизмам, микробным и иным токсинам, а также многим ксенобиотикам проникать в структуры мозга и вызывать их повреждение. Наряду с этим, ГЭБ призван поддерживать определенный уровень метаболизма, пропуская в мозг некоторые субстраты и удаляя в кровоток продукты их распада [2].

ГЭБ сформирован эндотелиальными клетками, которые образуют капилляры спинного и головного мозга, а также астроцитами, перицитами, гладкомышечными и микроглиальными клетками с плотными контактами [6].

Транспортная функция гематоэнцефалического барьера поддерживается благодаря наличию в его структуре различных систем переноса веществ из кровотока в мозг и из мозга в кровоток. Транспорт веществ осуществляется несколькими путями: простой и облегченной диффузией, а также различными разновидностями активного транспорта. Энергия для активного транспорта освобождается при гидролизе аденозинтрифосфата (АТФ) либо при работе Са2+ или Na+/K+-АТФаз, использующих градиент концентрации ионов (вторичные транспортеры) [1]. С помощью вторичных транспортеров осуществляется транспорт глюкозы, ряда аминокислот и нуклеотидов, а также веществ, в том числе и лекарственных, структурно близких эндогенным соединениям [5]. Транспорт

глюкозы и других гексоз осуществляется транспортерами семейства SLC2, включающего около 12 транспортных систем GLUT, которые осуществляют независимый от энергии транспорт [8]. Транспортная АВС система, используя энергию АТФ, удаляет проникшие в мозг липофильные соединения, препятствуя возникновению неблагоприятных нейротоксических эффектов.

Избирательность транспортных систем гематоэнцефалического барьера позволяет предотвратить воздействие некоторых медиаторов на ЦНС. Например, через ГЭБ не может проходить глутаминовая кислота, повышенное  выделение  которой  в  мозге  наблюдается  при  инсульте головного мозга [9]. Ограничение поступления в ЦНС белков альбумина, протромбина и плазминогена, повышение концентрации которых в спинномозговой жидкости приводит к апоптозу нейронов мозга, позволяет защитить клетки мозга от гибели. Тромбин и плазминоген в интерстиции ЦНС приводят к эпилептоидной активности нейронов, поэтому их транспорт также ограничен.

Очевидно, что нарушения структуры гематоэнцефалического барьера как в ходе его формирования в эмбриональном периоде, так и в течение всей жизни человека, а также изменения его проницаемости под действием экзогенных и эндогенных повреждающих факторов могут привести к развитию различных патологических состояний нервной системы. Помимо этого, целый ряд заболеваний (сахарный диабет, бактериальные инфекции и воспалительные процессы) может вызвать нарушения в проницаемости ГЭБ, провоцируя проникновение токсинов в ткани мозга с последующим разрушением его структур.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от возраста человека: она очень высока в первые недели жизни ребенка и очень мала в старости. Это обуславливает частоту возникновения и тяжесть протекания определенных заболеваний, а также обуславливает протекание определенных биохимических процессов: дети более подвержены возникновению инфекционных заболеваний мозга и его оболочек (менингит, энцефалит), а болезнь Альцгеймера характерна для людей пожилого возраста.

Поскольку именно ГЭБ является важнейшим фактором, ограничивающим проникновение в мозг возбудителей заболеваний и их токсинов, а также иммунных клеток, то именно его состояние следует считать одним из основных звеньев в цепи патогенеза ряда заболеваний.

Рассеянный склероз – аутоиммунное заболевание мультифакторной этиологии. Причины его возникновения не связаны с ЦНС, но в конечном итоге повреждаются именно структуры нейронов головного мозга. Демиелинизация нейронов мозга происходит при аутоиммунном воздействии

Т-лимфоцитов, активированных внешним инфекционным агентом. Проникшие через поврежденный гематоэнцефалический барьер аутоагрессивные клетки связываются с антигенами миелина, вызывая воспалительный процесс и разрушение миелина. В работах по исследованию крови и ликвора больных было показано достоверное влияние наличия инфекционных агентов на степень проницаемости ГЭБ [3].

Другим заболеванием, патогенез которого связан с проницаемостью ГЭБ, является бактериальный менингит, вызываемый N. Meningitidis. Липополисахарид клеточной стенки возбудителя провоцирует выраженный воспалительный процесс, сопровождающийся продукцией большого количества цитокинов, интерлейкинов и ФНО. В результате повреждения гематоэнцефалического барьера и повышения проницаемости сосудов бактериальные токсины проникают в оболочки мозга, формируя типичную клиническую картину заболевания [4].

Участие гематоэнцефалического барьера в формировании и развитии патологии ЦНС делает его важной мишенью для фармакологического воздействия с целью предотвращения либо лечения возникших заболеваний. В ряде случаев необходима регуляция его проницаемости как для лекарственных веществ, так и для микробных токсинов и различного рода метаболитов с целью их выведения. Основными способами повышения проницаемости ГЭБ являются расширение сосудов путем местного повышения давления в сонной артерии, повышение осмотического давления крови путем введении гипертонических растворов и некоторых лекарственных средств [9]. Очевидно, что подобные способы повышения проницаемости ГЭБ не могут быть использованы для доставки в мозг лекарственных веществ, поскольку обладают рядом недостатков: нейротоксичностью, недостаточной избирательностью, сложностью исполнения.

Наиболее перспективным способом доставки лекарств в мозг является модификация молекул с целью повышения их способности проникать через ГЭБ. Наиболее вероятными направлениями модификации могут быть повышение липофильности вещества, а также использование липосом для доставки препарата в мозг; повышение устойчивости препарата к ферментному воздействию защитных механизмов ГЭБ, призванных разрушать чужеродные белки; соединение биологически активного соединения с молекулой, которая способна проходить через барьер с использованием специфической транспортной системы, в частности, соединение молекулы лекарственного вещества с гексозами. Липофилизация молекулы может быть осуществлена путем маскировки полярных гидрофильных фрагментов неполярными липофильными. После проникновения через барьер связи с маскирующими фрагментами должны гидролитически разрушаться с высвобождением активного соединения. Примерами подобных вариантов доставки гидрофильных молекул в мозг являются героин, габапентин и ряд других препаратов. Героин является липофильным аналогом не проходящего через ГЭБ морфина, который образуется при гидролизе после прохождения через мозг сложноэфирных связей и связывается с опиатными рецепторами [9].

Не способен проходить через ГЭБ и дофамин, который используется в качестве лекарственного препарата при лечении болезни Паркинсона. Поэтому в организм вводят не сам дофамин, а его биологический предшественник – диоксифенилаланин (ДОФА). Прошедший в мозг с помощью транспортных систем тирозина ДОФА декарбоксилируется с образованием биологически активного дофамина. Для ослабления периферического декарбоксилирования применяют смесь ДОФА с ингибиторами ферментов, разрушающих ДОФА.

Поскольку гематоэнцефалический барьер непроницаем для заряженных соединений в обоих направлениях, поляризация молекулы уже в мозге смогла бы повысить его концентрацию в ткани и увеличить выраженность и длительность фармакологического эффекта. Подобный способ доставки лекарств  осуществляется  путем  соединения  молекулы  лекарственного вещества с фрагментом никотиновой кислоты, которая легко окисляется в тканях мозга с образованием полярных группировок.

Таким образом, следует отметить важную роль гематоэнцефалического барьера не только в формировании защиты мозга от токсического воздействия экзогенных и эндогенных химических факторов, но и его участие в формировании патологии ЦНС и влияние на доставку лекарственных веществ к очагу поражения. Это означает, что поиск фармакологически активных веществ и способов их проведения через ГЭБ остается актуальными.

 

 

Список литературы

 

 

1.    Аляутдин, Р.Н. Транспорт лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер: линия мажино или волшебный сезам?/ Р.Н. Аляутдин // Молекулярная медицина. - 2012. - № 3. - С. 3-12.

2.    Блинов, Д.В. Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 1: Строение и формирование гематоэнцефалического барьера / Д.В.Блинов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2013.- №3.- С. 65-75.

3.    Волошина, Н.П. Влияние инфекционного фактора на состояние гематоэнцефалического барьера у больных рассеянным склерозом / Н.П. Волошина, В.В. Василовский, М.Е. Черненко // Дiагностика та лiкування неврологiчних разладiв. – 2013. - №1. – С. 5-6.

4.    Королева, И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты / И. С. Королева. - М.: МИА, 2007. - С. 112.

5.    Akira, Tsuji. Small Molecular Drug Transfer across the Blood-Brain Barrier via Carrier-Mediated Transport Systems / Tsuji Akira // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics.–2005.- №5. – P.54- 62.

6.    Bernacki, J. Physiology and pharmacological role of the blood-brain barrier /J. Bernacki, D. Dobrowolska [et al.] // Pharmacol. Rep. – 2008. – Vol. 60. – P. 600–622.

 7.    Samad, A. Liposomal drug delivery systems: an update review / A. Samad,Y. Sultana, M. Aqil // Curr. Drug Deliv. – 2007. – Vol.4. – P. 297–305.