12 декабря 2015г.
Диагностика и лечение врожденных нарушений метаболизма является одной из самых сложных задач для педиатров. Это обусловлено клиническим полиморфизмом заболеваний и тем, что различные нарушения обмена веществ в одной и той же возрастной группе могут иметь сходные клинические проявления. Особые трудности вызывает диагностика врожденных дефектов метаболизма у новорожденного.[7] Заболевания протекают тяжело и заканчиваются часто летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая картина поражения. По остроте начала и течению наследственные болезни обмена веществ в неонатальном периоде могут напоминать нейроинфекции и нейродистресс- синдром. Однако, присущая прогредиентность течения с утратой функций не характерна для новорожденного, так как функции еще не сформированы, поэтому большое число детей с наследственными болезнями обмена веществ, манифестирующими в неонатальном периоде часто умирают в первые месяцы жизни, либо длительно наблюдаются с неадекватными диагнозами.[1] Одним из таких заболеваний является галактоземия.
Галактоземия (ГАЛ) - группа наследственных заболеваний углеводного обмена, обусловленных недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. В результате нарушения ферментативной активности блокируется превращение галактозы в глюкозу. Следствием данного метаболического блока является накопление в организме больного токсических продуктов аномального углеводного обмена, воздействующих на ЦНС, печень, почки, кишечник, хрусталик.
Первое описание ГАЛ принадлежит Reuss (1908 г). Заболевание представлено тремя формами: галактоземия Ӏ типа
(недостаточность галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы или ( Г-1-ФУТ), галактоземия ӀӀ типа (недостаточность галактокиназы), галактоземия ӀӀӀ типа (недостаточность галактозо-4-эпимеразы). Различные типы заболевания отличаются клиническими проявлениями.[4].
Частота возникновения разных типов ГАЛ в Европе колеблется от 1:18 000 до 1:180 000 , в США от 1:30 000 до 1:191 000 среди новорожденных. По данным неонатального скрининга в ряде европейских стран средняя заболеваемость классической ГАЛ составляет один случай на 30 000-40 000 новорожденных. В России общая частота ГАЛ составляет 1:32 802 (данные 2012 г.) [4], в Кировской области частота ГАЛ составляет 1: 37 563 (данные 2012 г.) [6].
Ген ГАЛ-1-ФУТ(GALT) локализован на коротком плече хромосомы 9р13. Известно более 200 различных мутаций в этом гене, преимущественно представленных миссенс-мутациями. Наиболее распространены мутации Q188R и К285N, в европейских популяциях на их долю приходится до 70% мутантных аллелей, что обусловливает классическую галактоземию. Для России наиболее актуальны следующие мутации в гене GALT:Q188R, К285N, IVS3-2ас, M142K, L358P, на долю которых выпадает до 81,9% мутантных аллелей. (М.г.2009-6) В гене GALT описано большое число нуклеотидных замен, что отражается на остаточной активности Г-1-ФУТ. Самым известным вариантом внутригенной замены является так называемый Дуарте-вариант (мутация N314D). По данным литературы различные комбинации аллелей могут приводить к снижению активности Г-1-ФУТ до 75, 50 и 25% от нормальной активности соответственно при наличии Дуарте-варианта. Частота аллеля N314D среди здоровых в различных популяциях составляет, по литературным данным, 6-8%.Из всех типов наиболее распространенной и тяжелой является галактоземия Iтипа [2].
Галактоземия Ӏ типа (ГАЛ1) или (классическая галактоземия) является наиболее тяжелой формой галактоземии. Это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы. Из-за дефицита галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (Г-1-ФУТ) в организме накапливается галактоза и ее производные. Органами–мишенями для накапливающихся токсичных метаболитов являются мозг, печень, почки, кишечник. Первые признаки заболевания возникают уже в раннем неонатальном периоде после двух-трехдневного лактотрофного питания и заключаются в появлении срыгиваний, рвоты, снижения аппетита новорожденного. Иногда на первый план выходит общая вялость, анорексия, частые срыгивания и рвоты. Всегда отмечается плохая прибавка массы тела или ее потеря. В дальнейшем присоединяются признаки поражения печени: гепатомегалия, желтуха с выраженной гипербилирубинемией за счет патологической фракции прямого билирубина(!), повышение активности печеночных ферментов. У новорожденных очень быстро прогрессирует поражение печени за счет воздействия токсических метаболитов и без лечения уже к 3 неделям может развиться хроническая печеночная недостаточность. Раньше большинство детей с классической ГАЛ погибали на 1-м году жизни: из них около 30% от сепсиса, остальные -от хронической печеночной недостаточности. Описано возникновение почечно-тубулярной дисфункции, вплоть до развития синдрома токсической почки, приводящего к гиперхлоремическому ацидозу. Без элиминации молока возникают необратимые изменения в печени и нервной системе. Диагностика заболевания представляет значительные трудности, так как диспептические расстройства и гипербилирубинемия иногда не соответствуют имеющемуся полиорганному поражению. Без адекватного лечения изменения неуклонно прогрессируют и вызывают необратимые изменения печени и нервной системы, а в 20-30% случаев развитие сепсиса, что может привести к летальному исходу в неонатальный период.
Многие страны включили скрининг на галактоземию в национальные программы неонатального скрининга, с 2006 года он проводится в России. Скрининг основан на определении концентрации общей галактозы в пятнах высушенной крови. При результате >7,2 мг/дл ребенок повторно обследуется для исключения заболевания, поскольку многие состояния неонатального периода могут вызвать повышение галактозы. Самыми частыми причинами являются: транзиторная галактоземия, тяжелое поражение печени наследственной этиологии (тирозинемия), желтушная форма ГБН и другие экзогенные поражения печени (атрезия желчевыводящих ходов, неонатальный гепатит и др.) С целью подтверждения диагноза проводится определение активности фермента Г-1-ФУТ в пятнах высушенной крови, либо в цельной крови. Последнее является более чувствительным и специфичным для галактоземии. При повторно положительном результате такие дети подлежат ДНК-диагностике [4].
Мы хотим представить случай классической галактоземии у ребенка, проживающего в Кировской области. В настоящее время это единственный ребенок с данным диагнозом, проживающий в Кировской области. Под нашим наблюдением он находится с момента поступления на лечение в детскую областную клиническую больницу с возраста 1 месяца.
Девочка П., 2005 г.р., от ӀV беременности, протекавшей физиологично, ӀӀӀ срочных родов (Ӏ-я беременность- от I брака закончилась рождением здорового ребенка, ӀӀ -я беременность -медаборт, ӀӀӀ -я беременность от ӀӀ-го брака закончилась рождением доношенного ребенка в 2003 г., у которого с рождения отмечались выраженные диспептические проявления в виде срыгиваний и рвот, сниженного аппетита , выраженная желтуха. За первые 3 недели жизни ребенок потерял 370 г. В возрасте 3 недель у ребенка развилась печеночная недостаточность, вследствие чего был экстренно госпитализирован в ДОКБ, где умер с явлениями полиорганной недостаточности на фоне гепатоспленомегалии и хронической печеночной недостаточности (досуточная летальность в стационаре). Патологоанатомический диагноз: Врожденный гепатит. Цирроз печени.)
Данная беременность IV, протекала физиологично, роды III срочные, Девочка родилась в удовлетворительном состоянии с массой тела при рождении 3700г, длиной 50 см, оценкой по шале Апгар 8/9 баллов. С 3-х суток жизни отмечено появление желтухи, которая была расценена как физиологическая. Выписана из роддома на 5 сутки, после выписки отмечались срыгивания, рвоты, нарастание желтухи. Ведущей жалобой со стороны матери было вялое сосание, которое было расценено как вкусовые пристрастия ребенка , вследствие чего ребенку предлагали для вскармливания различные искусственные молочные смеси. Всего за 1й месяц жизни ребенок кормился 4 видами молочных смесей, однако девочка потеряла в весе 500г. В тяжелом состоянии в возрасте 1 месяца была госпитализирована в Кировскую областную детскую клиническую больницу с диагнозом врожденный гепатит, цирроз печени. Однако данные анамнеза, указывающие на однотипность течения болезни у 2-х детей в семье, раннее начало заболевания, полиорганный характер поражения, тяжесть поражения печени, нервной системы, дистрофические нарушения позволили заподозрить галактоземию.(в тот период неонатальный скрининг на галактоземию в России еще не проводился). Ребенок был переведен на безлактозную диету,а образцы крови направлены на диагностику в Московский медико-генетический центр, где диагноз был подтвержден. Выявлена мутация в гене GALT: классическая мутация Q188R в гетерозиготном состоянии. Активность фермента GALT: 1%.
Ребенок находится под наблюдением специалистов Кировской МГК с месячного возраста и с 1,5 летнего возраста наблюдается в НЦЗД РАМН, где проводится углубленное обследование и коррекция лечения.
В настоящее время девочке 8 лет. За время наблюдения строго соблюдает безлактозную диету. В крови держится уровень галактозы 2,58-2,76-3,19 мг% (норма – до 4мг%). Вес-22,3кг. рост-125 см. Физическое развитие ниже среднего, гармоничное. Кожные покровы розовые, чистые. Носовое дыхание свободное, в легких дыхание везикулярное, одышки и хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 96 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень +1 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления: стул 1 раз в 2 дня. Самостоятельный, дизурических явлений нет. Первичные половые признаки сформированы по женскому типу, правильно.
В психоневрологическом статусе: динамика психомоторного развития: голову держит с 2 мес, сидит с 6 мес, ходит с1 года, первые слова в1,5 года. Простая фраза после 2,5 лет. Легкий сходящийся страбизм слева. Легкая сглаженность правой носогубной складки. Легкая девиация языка вправо. Рекурвация в крупных суставах. Сухожильные рефлексы с рук и с ног оживлены, S›D, рефлексогенные зоны расширены, неловкость мелкой моторики. Гипергидроз конечностей. С 2-летнего возраста регистрируется задержка психоречевого развития. Общемозговой симптоматики нет. Девочка посещает детский сад, индивидуально занимается подготовкой к школе. Программу осваивает медленно. Быстро адаптируется, с детьми контакт полный, себя обслуживает. На вопросы дает адекватные ответы, но фраза аграмматичная, с нарушением лексико- грамматической структуры.
Данные обследования:
ЭКГ: ЭОС :вертикальное; ритм синусовый; легкая синусовая брадикардия; неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушения процесса реполяризации в миокарде желудочков: умеренные нарушения.
Денситометрия: снижение костной массы. УЗИ щитовидной железы: без патологии.
УЗИ органов брюшной полости: Печень :размер левой доли 61 мм (норма); правая доля-98мм(норма); контур ровный. Эхогенность нормальная. Паренхима: диффузная неоднородность. Внутрипеченочные желчные протоки: диаметр- норма, стенки- норма. Ангиоматозная трансформация не визуализируется. Печеночные вены не изменены.
Поджелудочная железа и селезенка: патологии не выявлено. УЗИ почек и мочевого пузыря: патологии не выявлено.
ЭЭГ-мониторинг: основная ритмическая активность с достаточно высоким индексом, но частотные характеристики альфа- ритма снижены до 6-7 Гц, региональный амплитудный градиент при этом сохранен. Сон модулирован по стадиям, физиологические паттерны выражены. Во сне зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в виде единичных комплексов острая-медленная волна. Морфология выявленной патологической активности соответствует критериям доброкачественных эпилептиформных разрядов детства (ДЭРД). Индекс представленности не более 20%. За время наблюдения эпилептических приступов и иктальных ЭЭГ-паттернов зарегистрировано не было.
По данным СВП (слуховые вызванные потенциалы) отмечаются признаки нарушения функции слуховых структур на понто-мезенцефальном уровне с обеих сторон.
МРТ: признаков объемного и очагового поражения головного мозга не выявлено.
В клинических и биохимических анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено.
Окулист: заднекапсульная катаракта OS. OD: уплотнение капсулы хрусталика (полиморфное). Глазное дно: умеренный спазм артерий.
Диагноз: Галактоземия, классическая форма. Общее недоразвитие речи II-III уровня на фоне интеллектуальной недостаточности. Катаракта OS.
Ребенок находится на безмолочной диете. Регулярно (2-3 раза в год) получает курсы восстановительного лечения: кортексин, пантогам, мексидол, мильгамма, семакс, танакан,глиатилин, препараты кальция в сочетании с артикуляционной гимнастикой, тренировкой мелкой моторики, развитием речи. Имеется положительный эффект на проводимое лечение.
Данное наблюдение за ребенком, страдающим галактоземией, демонстрирует, что своевременная диагностика заболевания и адекватный подбор этиопатогенетической диетотерапии позволил достигнуть компенсации врожденного дефекта метаболизма галактозы и оптимизировать прогноз дальнейшего развития ребенка.
Выявленные отклонения в речевом развитии можно связать с внутриутробным воздействием токсических метаболитов на формирование центральной нервной системы, а также продолжающееся воздействие метаболитов, что доказывает формирование катаракты к 7-летнему возрасту.
Список литературы
1. Белоусова Е.Д., Никанорова М.Ю., Николаева Е.А.. Российский вестник перинатологии и педиатрии.2000; 6:12-19.
2. Bosch A.M. Classic galactosaemia revisited. J.Inherit. Metab.Dis.2006; 29(4): 516-525.
3. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. М.РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат». 2005.364 С.
4. Наследственные болезни. Национальное руководство.М., ГЭОТАР-Медиа.2013.936 С.
5. Pons M.R.,Visus F.S-V., Serra J.D. Nutritional treatment of inborn errors of metabolism. Madrid 2007; 148.
6. СоловьеваГ.В., СеребрениковаТ.Е. Практическаямедицина.2013;6:100-102.
7. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S. The Metabolic and Molecluar Bases of Inherited Diseases. 8th end, New York: McGraw-Hill 2001;6338.
