12 декабря 2015г.
В настоящее время проблема инфекционного мононуклеоза (ИМ) занимает одно из ведущих мест в детской инфектологии. Медико-социальная значимость данной патологии подтверждается введением с 1990 года обязательного статистического учета заболеваемости ИМ в России. В последние годы повсеместно регистрируется повышение заболеваемости ИМ. Так, по данным Роспотребнадзора, в Ростовской области за период 2000-2013 гг зарегистрирован почти десятикратный рост показателя заболеваемости ИМ [5]. Несмотря на полиэтиологичность ИМ, роль основного агента в возникновении заболевания принадлежит вирусу Эпштейна-Барр (ЭБВ) [6].
Полиморфизм клинической симптоматики, развитие осложнений, склонность к хронизации обусловлены иммуносупрессивными свойствами ЭБВ. При этом имеются сведения о летальных исходах вследствие поражения центральной нервной системы, стеноза гортани, разрыва селезенки и др. По данным литературы неблагоприятные исходы чаще развиваются при тяжелых формах ИМ ЭБВ этиологии [1]. По мнению некоторых исследователей, причиной развития осложнений или хронизации инфекционного процесса у больных герпесвирусными инфекциями может являться дисбаланс цитокинов [2, 3]. Вместе с тем в настоящее время имеется небольшое количество сведений об изучении состояния цитокинового статуса у детей с разными формами тяжести ИМ ЭБВ этиологии. Одним из важнейших в семействе цитокинов в соответствии с современными данными признается интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β), являясь медиатором осуществления защитных реакций и восстановления нарушенного гомеостаза. Он способен повышать иммунологическую реактивность при вторичных иммунодефицитных состояниях. Биологическим регулятором эффектов ИЛ-1β в клеточном микроокружении является рецепторный антагонист ИЛ-1β Р( А ИЛ -1β). Изменение баланса этих цитокинов может приводить к нарушению нормального функционирования органа или к болезни. Для ингибирования ИЛ-1β необходим 100 и более кратный избыток РА ИЛ-1β [4].
На современном этапе не существует информативных критериев, определяющих тяжесть ИМ ЭБВ этиологии. Все вышеуказанные данные служат обоснованием для поиска новых диагностических признаков, что позволит дифференцированно подойти к составлению программы лечения. В связи с этим представляется актуальным изучение продукции про- и противовоспалительных цитокинов у детей с ИМ ЭБВ этиологии в остром периоде заболевания для разработки патогенетически обоснованных программ лечения с учетом формы тяжести. Это в свою очередь будет способствовать повышению эффективности лечения, восстановлению цитокинового статуса крови, снижению частоты возможных осложнений, хронизации процесса, сокращению сроков госпитализации.
Цель работы. Совершенствование диагностики формы тяжести ИМ ЭБВ этиологии с учетом состояния цитокинового профиля крови.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов клинического и лабораторного обследования 50 детей в возрасте от 3 до 14 лет с диагнозом ИМ ЭБВ этиологии. Верификация диагноза проводилась на основании типичных клинических проявлений, определения маркеров активности ЭБВИ с использованием иммуноферментного анализа, молекулярно- генетического метода. Анализ результатов исследования проводился в двух группах детей. Первую группу составили больные со среднетяжелой формой заболевания (31 чел.), вторую – с тяжелой (19 чел.). Изучались преморбидный фон, клинические проявления, оценивали состояние цитокинового статуса крови в остром периоде заболевания.
Показатели цитокинового профиля определяли в сыворотке крови с помощью тест-наборов для иммуноферментного определения концентрации ИЛ-1β и РА ИЛ-1β производства ЗАО «Вектор-бест», г. Новосибирск, по методу, описанному в инструкции по применению (2009 г.).
Полученные результаты обработаны статистически с применением программ Microsoft Exel и Statistika для Windows.
Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. У всех наблюдаемых детей независимо от формы тяжести заболевания выявлено наличие групп риска. Причем у 15 больных (80%) тяжелой и 11 (35%) среднетяжелой формами наблюдались сочетания нескольких неблагоприятных факторов. У детей с тяжелой формой ИМ ЭБВ этиологии чаще встречались такие сочетания как – отягощенный акушерский анамнез (ОАА) + персистирующая герпесвирусная инфекция (ГВИ) различной этиологии + аллергопатология (46,7%); ОАА + последствия перинатального поражения ЦНС (33,4%). При среднетяжелой форме самыми частыми сочетаниями были – ОАА + аллергопатология (35,5%); персистирующая ГВИ различной этиологии + соматическая патология (25,8%).
Возрастная структура и гендерные различия не зависели от формы тяжести - в обеих группах чаще болели мальчики от 3 до 7 лет.
Клиническая картина заболевания у находившихся под наблюдением больных характеризовалась наличием типичных симптомов, включающих лимфаденопатию, лихорадку, тонзиллит, гепатоспленомегалию. Выраженность и длительность синдромов была неодинаковой в отдельных группах пациентов.
У всех обследуемых на момент поступления отмечалось повышение температуры тела, высота которой, как правило, зависела от формы тяжести заболевания (у 95 % пациентов выше 380С, у 5% - субфебрильная). Длительность лихорадки составляла 7,4 + 0,6 дней при среднетяжелой форме и 8,3 + 1,2 при тяжелой (р<0,05). У детей 2-ой группы интоксикация сохранялась дольше (9,06 + 0,6 дней, против 6,9 + 0,7; р<0,05). Жалобы на заложенность носа отмечались в среднем 13,1 + 0,6 дней при среднетяжелой форме и 13,1 + 0,8 при тяжелой. Лимфаденопатия за счет тонзиллярной и шейной групп, встречавшаяся у всех детей, при среднетяжелой форме регистрировалась в течение 12,8 + 0,8, при тяжелой – 14,5 + 1,1 дней (р<0,05). У 80% пациентов отмечалось умеренное увеличение печени и селезенки – 13,8 + 0,7 дня при среднетяжелой и 16,3 + 1,1 – при тяжелой формах (р<0,05). У всех пациентов выявлены гиперемия слизистой ротоглотки и увеличение небных миндалин. Синдром тонзиллита с наличием наложений наблюдался у 90% больных среднетяжелой формой болезни в течение 6,3 + 0,4 и у 73% детей тяжелой формой в среднем – 8,4 + 0,6 дня (р<0,05).
При проведении сравнительного анализа цитокинового профиля у детей с разными формами тяжести заболевания отмечено значительное снижение продукции ИЛ-1β у детей тяжелой формой ИМ ЭБВ этиологии по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой (5,4 + 3,0 против 31,3 + 11,5 пг/мл; р<0,05). Сравнение концентрации РА ИЛ-1β у детей в обеих обследуемых группах (1-я группа – 1035 + 161,6 и 2-я группа – 1229 + 289,5 пг/мл) достоверных отличий не выявило. Коэффициент соотношения РА ИЛ-1β /ИЛ -1β, отражающий выраже нность антивоспалительного компонента иммунной защиты, был достоверно выше (р<0,05) у больных тяжелой формой (227,7), по сравнению с пациентами среднетяжелой формой (33,1) ИМ ЭБВ этиологии.
Анализ результатов исследования сывороточных цитокинов у детей ОИМ ЭБВ этиологии выявил четкую взаимосвязь степени тяжести инфекционного процесса с дисбалансом цитокинового ответа (состояние ИЛ-1β и РА ИЛ-1β). У детей первой группы повышение ИЛ-1β свидетельствовало о компенсаторном характере иммунного ответа. У детей второй группы достоверное снижение состояния ИЛ-1β являлось следствием значительного подавления Тh1-лимфоцитов, что свидетельствовало об угнетении клеточного звена иммунитета. Недостаток провоспалительного цитокина ИЛ-1β и высокий коэффициент соотношения РА ИЛ-1β / ИЛ-1β в сыворотке крови при тяжелой форме ИМ ЭБВ этиологии являлись следствием нарушения процессов элиминации возбудителя при развитии дисбаланса цитокинового арсенала в организме с формированием вторичной иммунной недостаточности.
Полученные данные позволили констатировать факт развития несостоятельности провоспалительного звена иммунного ответа у детей тяжелой формой ИМ ЭБВ этиологии, что, вероятно, приводило к недостаточно эффективной борьбе с патогеном и хронизации процесса.
Выводы. ИМ ЭБВ этиологии развивался у лиц с отягощенным преморбидным фоном. Сочетание двух-трех факторов риска чаще встречалось при тяжелой форме заболевания.
Наиболее выраженные и продолжительные клинические проявления отмечались у детей с тяжелой формой ИМ ЭБВ этиологии.
Разнонаправленные сдвиги цитокинового профиля сыворотки крови с наличием соответствующих про- и противовоспалительных полипептидных медиаторов могут быть использованы для определения форм тяжести ИМ ЭБВ этиологии, что документирует их диагностическую значимость.
Включение в алгоритм обследования больных ИМ ЭБВ этиологии определение уровня ИЛ-1β и РА ИЛ -1β и коэффициента их соотношения может способствовать оптимизации диагностики форм тяжести заболевания, разработке эффективных методов лечения, направленных на предотвращение неблагоприятных исходов, в том числе хронизации инфекционного процесса.
Список литературы
1. Инфекционные болезни у детей: учебник для педиатрических факультетов медицинских вузов / [И. Д. Анненкова и др.]; под ред. В.Н. Тимченко. –3-е изд., испр. – Спб.: СпецЛит, 2008. — 576 с.
2. Нагоев, Б.С. Цитокиновый статус у больных герпесвирусными инфекциями / Б.С. Нагоев, З.А. Камбачкова // Инфекционные болезни. – 2011. – Т. 9., №1. – С. 19-22
3. Новицкий, В.В. Изменения продукции иммунорегуляторных цитокинов мононуклеарами крови при хронической герпесвирусной инфекции / В.В. Новицкий, В.И. Решетников, Н.В. Рязанцева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – № 5. – С. 43-45.
4. Симбирцев, А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека /А.С. Симбирцев // Иммунология. – 1998. – №3. – С.9-17.
5. Федеральное статистическое наблюдение – форма №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за 2013 год по Ростовской области»
6. Шарипова, Е.В. Герпесвирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы) / Е.В. Шарипова, И.В. Бабаченко // Журнал инфектологии. – 2013. – Т. 2, №1. – С. 5-12
