Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО – КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ ЭКЗОГЕННЫМИ АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ АЛЬВЕОЛИТАМИ

Авторы:
Город:
Москва
ВУЗ:
Дата:
18 марта 2017г.

Резюме: Заболевания системы пищеварения встречаются у 24,3% больных экзогенным аллергическим мальвеолитами, функциональные нарушения у 16,7%,из них ГЭР диагностирован у 6,1% больных, дуоденогастральный рефлюкс 4,1 %, ГЭРБ 6,6%. Наличие функциональных нарушений верхних отделов ЖКТ интенсифицирует респираторную симптоматику, обуславливает бронхиальную обструкцию. Компенсация нарушений нивелирует усиление респираторных симптомов, связанных с заболеваниями желудочно – кишечного тракта.

Ключевые слова: гастроэзофагельный рефлюкс, дуоденогастральный рефлюкс, экзогенный аллергический альвеолит, болезни системы пищеварения.

Заболевания органов пищеварения у больных экзогенными аллергическими альвеолитами (ЭАА) изучены недостаточно. В настоящее время опубликованы немногочисленные работы, касающиеся течения этого заболевания с одновременным поражением желудочно – кишечного тракта (ЖКТ) (1-3). Атрофический гастрит встречается у 16 % пациентов альвеолитами, язвенная болезнь желудка у 3,8 % пациентов, язвенная болезнь 12 перстной кишки у 4,2 %, хронический холецистит у 2,4 %, хронический панкреатит у 2,9 % (4,5). Другие авторы отмечают большую встречаемость болезней кардиопищеводной зоны при ЭАА (хронический гастрит 23,8 %, язвенная болезнь желудка 6,7 %, язвенная болезнь деоденум 5,3 %), совпадающих по частоте с заболеваниями органов пищеварения при атопической бронхиальной астме (6). Опубликованы единичные наблюдения усиления респираторных симптомов при наличии гастроэзофагельного рефлюкса (ГЭР), дуоденогастрального рефлюкса (ДГР), гастро – рефлюксной болезни (ГЭРБ) (7). Отмечено латентное течение язвенной болезни 12 перстной кишки, проявляющееся только при развитии желудочно – кишечного кровотечения (8). Исходы болезней органов пищеварения у этой категории больных различны: от катарального воспаления при хроническом гастрите с нормализацией эндоскопической картины после прекращения экспозиции аллергена до хронизации язвенной болезни желудка с ее обострением на фоне возобновления кортикостероидной терапии (9). Различная частота поражения ЖКТ у больных ЭАА, различные исходы этого заболевания обуславливают необходимость изучения проблемы сочетанного поражения ЖКТ у больных экзогенными аллергическими альвеолитами.

Цель исследования: Изучение характера взаимосвязи одновременно протекающих экзогенного аллергического альвеолита и заболеваний ЖКТ.

Критерии включения в исследование:

1. Взрослые пациенты обоего пола от 15 до 70 лет.

2.      Экспозиции аллергена в анамнезе, клинические проявлений экзогенного аллергического альвеолита.

3.      Лимфоцитарный характер БАЛ, увеличение концентрации специфических сывороточных преципитирующихIgG, положительный результат бластной трансформации лимфоцитов.

4. Характерные для ЭАА рентгенологические изменения при анализе КТ органов грудной клетки.

5.   Согласие больного на проведение исследования, в том числе на выполнение инвазивных методик (эзофагогастродуоденоскопия, колоскопия, ФБС, суточная РН метрия кардиопищеводной зоны).

Критерии исключения:

1.Наличие в анамнезе одного из перечисленных заболеваний (бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма, фиброзирующийальвеолит, саркоидоз легких, кифоз и сколиоз грудной клетки, туберкулез органов дыхания, онкологические заболевания любой локализации).

2.      Наличие обострения хронического заболевания (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит и др.), способные исказить результаты исследования.

3. Грибковые заболевания легких.

4. Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии.

5. Неуточненные на момент скрининга диссеминированные процессы.

Методы исследования: клинический и биохимический анализы крови, анализ мокроты, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, ФВД, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких, КТ органов грудной клетки, ФБС с анализом БАЛ, колоноскопия, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, морфологическое исследования биоптатов слизистой желудка и 12 перстной кишки с цитологическим выявлением Helicobacterpilory. Для диагностики ГЭР, ДГР, ГЭРБ использовалось суточная РН метрия кардиопищеводной зоны с использованием ацидометрического комплекса «Гастроскан – 24». При статистической обработке материала проводили проверку на нормальность распределения групп (метод Литвина). Для сравнения средних величин и выявления статистических различий между выборками использовали критерий Стьюдента. Для трактовки клинических симптомов, аускультативных признаков использовалась трехбалльная шкала оценки.

Оценка выраженности симптомов в баллах:

 1.     Одышка: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – минимальное проявление признака, не ограничивающего активность, 2 балла – выраженное проявление признака, ограничивающего активность, 3 балла - симптом резко ограничивает активность.

2.   Кашель: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – только утром, 2 балла – редкие эпизоды (2-3) в течение дня, 3 балла – частые эпизоды (более 3раз) в течение дня.

3.   Сухие хрипы: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – единичные, исчезающие при покашливании, 2 балла – единичные, постоянные, 3 балла – множественные, постоянные.

4.    Влажные хрипы: 0 - отсутствие симптома, 1 единичные, не исчезающие при подкашливании, 2- небольшое кол – во в подлопаточных отделах, постоянные, 3 - значительное кол – во в подлопаточных отделах, постоянные.

5.    Количество отделяемой мокроты: 0 баллов – отсутствие симптома, 1- балл – скудное количество, не постоянной симптом, 2- балла – скудное количество, постоянно, 3 - балла – умеренное количество (до 50 мл) в течение дня.

6.   Экспираторное диспноэ: 0- баллов – отсутствие симптома, 1 балл – иногда, 1 раз в два – три дня, 2 балла – 1 раз в неделю, 3 балла – ежедневно.

7.   Диспепсические симптомы: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – умеренная выраженность, 2 балла – средняя его выраженность, 3 балла - тяжелый симптом (признак).

В исследование включено 197 больных ЭАА. Первую (основную группу) составили 48 пациентов с наличием заболеваний ЖКТ (22 мужчины, 26 женщин, средний возраст 46,2±0,4 лет). По характеру течения –    3 больных острой формой, 4 – подострой, 41 хронической формой ЭАА, по этиопатогенетическому варианту – у 14 пациентов выявлена сенсибилизации к перу и экскрементам волнистого попугая, у 23 – х сенсибилизация к пшенице и ржи как результат длительной экспозиции аллергена у работников мукомольного комбината, 11 – неизвестный этиологический вариант.

Вторую группу  составили 149 пациентов без заболеваний желудочно – кишечного тракта (67 мужчины, 82 женщины, средний возраст 58,8 ±1,4 лет,)21 – острая, 39 подострая, 89 – хроническая форма, у26 больных – сенсибилизация при контакте с попугаем, 17 – перу и экскрементам голубей, 79 – рабочие мукомольного комбината, 27 – неизвестный этиологический вариант развития болезни.

Результаты и обсуждение: Патология ЖКТ встречалась у 24,3% больных (у 48 из 197 пациентов ЭАА).Эти заболевания разделены на впервые диагностированные заболевания и обострение хронических болезней системы пищеварения. У 32 больных ЭАА заболевания ЖКТ впервые диагностированы: из них 8 органических и 24 функциональных. Первые представлены единственным случаем первично – диагностированной язвенной болезнью 12 – перстной кишки, двумя случаями язвенной болезни желудка, пятью наблюдениями ГЭРБ. Вторые представлены 4 случаями ГЭРБ, 12 случаями ГЭР и восьмью - дуоденогастрального рефлюкса. Хронические заболевания ЖКТ регистрировались у 16 больных: у четырех из них регистрировались обострения язвенной болезни желудка и сопутствующего ей хронического гастрита, у двух - обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хронического холецистита, у 4 -х - хронического панкреатита. Клинически и по результатам эндоскопии ГЭРБ диагностирована у пяти больных: у двух из них рефлюксная болезнь являлась отражением впервые диагностированной язвенной болезни язвенной болезни желудка и 12 перстной кишки, у 3 пациентов она сочеталась с обострением хр. форм язвенной болезни. Эти 5 случаев ГЭРБ отнесены к органическим заболеваниям ЖКГ –клинические симптомы, эндоскопическая картина характерна для данного заболевания. По результатам ацидометрического исследования ГЭРБ диагностирована еще у 4 больных. Эти случаи расценены как функциональные: отсутствовали диспепсические симптомы, однако наличие приступообразного кашля и диспноэ потребовало проведения  суточной РН метрии кардиопищеводной зоны для диагностики латентной ГЭРБ. По результатам исследования регистрировались 12 наблюдений желудочно - пищеводного и 8 дуоденогастрального рефлюкса (ДГР), не приводящие к органическим изменениям слизистой пищевода, желудка и 12 перстной кишки. При ЭГДС выявлены признаки катарального эзофагита, хр. гастрита, хр.дуоденита 1степени воспаления. Таким образом, функциональные нарушения составляют почти половину всех выявленных заболеваний ЖКТ (20 из 48 случаев или 41,7%). У 15 из 20 больных (75%) отмечена хронологическая связь развития респираторных симптомов при усилении диспепсических, что обуславливает необходимость проведения специализированного обследования патологии пищеварительной системы у этой категории больных. Результаты суточной РН метрии кардиопищеводной зоны представлены в таблице №1.

Таблица № 1

Показатели ацидометрического исследования у больных ЭАА, n = 197.

 

Показатели суточной РН метрии

кардиопищеводной зоны

Больные ЭАА с болезнями

ЖКТ, n =48

Больные ЭАА без

болезней ЖКТ,n = 149

Время РН менее 4,0 (%)

4,85±0,2

3,76±0,3

Время РН в вертикальном положении менее

4,0 (%)

8,55±0,4

7,74±0,4

Время РН в горизонтальном положении

менее 4,0 (%)

3,72±0,2

3,31±0,3

Общее число рефлюксов

50,7±1,2

47,7±0,9

Число рефлюксов более 5 мин

3,73±0,4

3,34±0,1

Самый продолжительный рефлюкс, (мин)

21,8±0,6

16,7±0,3

 

Критериями диагностики гастроэзофагеально – рефлюксной болезни является снижение РН пищевода ниже 4,0 единиц в течение более чем часа за время исследования (или более 4,2 % от 24 часов) и более чем 46 рефлюксов в течение суток. Повышение этих интегральных показателей суточного РН - мониторинга зарегистрировано у пациентов первой группы: продолжительность ацидофикации или ощелочивания терминального отдела пищевода 4,85±0,2%, общее числа рефлюксов 50,7±1,2. У пациентов второй группы продолжительность изменений кислотно – щелочного состояния терминального отдела пищевода не превышают часа в течение суток наблюдения (3,76±0,3%), общее число рефлюксов в пределах физиологических колебаний 47,7±0,9.В процессе исследования получены неизвестные ранее данные взаимосвязи ГЭР, ДГР и альвеолита, оцениваемые по показаниям “ Гастроскан - 24”: продолжительность снижения РН менее 4,0 в % как вертикальном, так и горизонтальном положении; число рефлюксов более 5 мин, длительность самого продолжительного рефлюкса. Продолжительность снижения РН менее 4,0 % в вертикальном положении (норма менее 8,4 %) может свидетельствовать о степени дневного нарушения РН нижнего отдела пищевода, так как суточный мониторинг проводится в вертикальном положении тела и предполагает медикаментозно - индуцирование рефлюкса после приема таблетированных медикаментов, в том числе    пероральных    бронхолитиков    в    дневное    время.

Продолжительность изменения состояния дистального отдела пищевода в горизонтальном положении, также во время ночного сна (суммарно менее 3,5 %) наряду с респираторными симптомами объясняют роль ГЭР, ДГР в качестве триггера приступов диспноэ в ночной период. Увеличение числа рефлюксов продолжительностью более 5 мин и удлинение самого продолжительного рефлюкса свидетельствует о гипотонии нижнего пищеводного сфинктера, снижении пищеводного клиренса и гипомоторной дискинезии пищевода, атонии желудка, слабости дуодено – гастрального сфинктера. Проведен анализ двух видов желудочно – пищеводного рефлюкса: «кислого», наблюдаемого при ацидофикации терминального отдела пищевода в случаях гастроэзофагельного рефлюкса, гастро – эзофагеальнойрефлюксной болезнии «щелочного», встречающегося при дуоденогастральном рефлюксе. Обе разновидности рефлюкса способны индуцировать бронхоспазм. Вагусный механизм развития бронхиальной обструкции подтверждается при анализе результатов функционального исследования. Они представлены в таблице № 2. В этой сводной таблице отражены клинические симптомы, аускультативные феномены,  показатели спирометрии и диффузионной способности легких больных экзогенными аллергическими альвеолитами, сочетанных и не - сочетанных с заболеваниями пищеварительной системы.

Таблица № 2.

Показатели клинического функционального исследования больных ЭАА, n = 197.

 

Показатель (симптом)

Больные ЭАА с болезнями

ЖКТ, n=48

Больные ЭАА без болезней

ЖКТ, n=149

Изжога, кислый рефлюкс (балл)

2,2±0,3*

1,1±0,2

Тошнота, кислый рефлюкс

1,2±0,3

0,8±0,4

Тошнота, щелочной рефлюкс

1,5±0,1**

0,4±0,1

Горечь, кислый рефлюкс

1,4±0,5

1,2±0,3

Горечь, щелочной рефлюкс

1,3±0,5

0,9±1,1

Гастралгия, кислый рефлюкс

1,2±0,2

1,1±0,6

Гастралгия, щелочной рефлюкс

1,1±1,3

1,2±0,8

Экспираторное диспноэ

2,1±0,1

1,3±0,2

Кашель

1,8±0,4

1,7±0,2

Выделение мокроты

1,2±0,5

1,1±0,4

Одышка

1,9±0,2

1,7±0,6

Сухие хрипы

1,8±0,2*

0,7±0,1

Влажные хрипы

0,3±0,6

0,2±0,1

Жизненная ёмкость лёгких, ЖЕЛ (%)

77,2±1,2

79,7±1,5

Форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ)

82,6±2,4

84,8±1,8

Объем форсированного выдоха за первую

секунду (ОФВ 1)

51,1±0,2*

64,7±1,4

Пиковая скорость выдоха (ПСВ)

78,7±1,6

79,9±2,0

Максимальная скорость выдоха на уровне

75 % (МСВ 75)

77,7±1,8

83,7±1,5

Максимальная скорость выдоха на уровне

50 % (МСВ 50)

46,8±1,5

49,8±3,0

Максимальная скорость выдоха на уровне

25 % (МСВ 25)

33,4±0,2*

49,7±0,4

Диффузионная способность лёгких по

монооксиду углерода (DCLO)

59,8±0,1

68,8±0,2

Коэффициент диффузии по оксиду углерода

(КСО)

78,2±1,5

79,8±1,6

Общая ёмкость легких (ОЕЛ)

129,1±1,5

134,7±2,1

Остаточных объём легких (ООЛ)

150,8±3,2

136,9±2,3

* - в случаях кислого и **в случаях щелочного различие показателей между аналогичными в группе

с наличием заболеваний ЖКТ и без них у больных ЭАА статистически достоверно (p <0,05).


Анализ клинических симптомов свидетельствует о том, что у пациентов первой группы отмечалась более выраженная респираторная симптоматика, чем у больных второй группы. При наличии гастроэнтерологических болезней по двум показателям: экспираторное диспноэ (2,1±0,1 балла), сухие хрипы (1,8±0,2) достигнуто статистически достоверное различие симптомов, в сравнении с аналогичными у пациентов альвеолитом при отсутствии заболеваний ЖКТ (p<0,05). По другим показателям (кашель 1,8±0,4 балла в основной группе и 1,7±0,2 в группе сравнения); отделение мокроты (1,2±0,5) и соответственно 1,1±0,4 балла, одышка 1,9±0,2 и 1,7±0,6 балла, влажные хрипы 0,3±0,6 и 0,2±0,1 балла этой достоверности нет, однако общая тенденция преобладания симптомов у больных с наличием заболеваний желудочно – кишечного тракта, чем без них, прослеживается и в этих случаях. Изучение гастроэнтерологической симптоматики эта достоверность прослеживается при наличии изжоги в случае кислого рефлюкса и тошноты в случае щелочного. Анализ спирометрии показывает, что у больных ЭАА, имевших заболевания ЖКТ, значения ОФВ 1 и МСВ 25 статистически значимо ниже, чем аналогичные показатели у больных альвеолитом без гастроэнтерологических заболеваний. При анализе бодиплетизмографии у больных ЭАА при наличии заболеваний ЖКТ отмечена лишь тенденция снижения диффузионной способности легких: отмечено снижение коэффициента диффузии, повышение значений общей ёмкости легких и соотношения ООЛ/ОЕЛ. Данные ФВД свидетельствовали об умеренных обструктивных  нарушениях, тенденции снижения диффузионной способности легких у больных первой группы. Большая интенсивность респираторных симптомов, обструктивные нарушения у пациентов ассоциированной патологии  можно объяснить, как органическими заболеваниями, так и функциональными расстройствами (ГЭРБ, ДГР, ГЭР). Больные сочетанной патологией имели большую лекарственную нагрузку, чем больные ЭАА без неё (доза системных стероидов 15,8±0,5 мг/сут в сочетанной группе и 10,7±0,2 мг/сут в группе больных без сочетания с заболеваниями системы пищеварения). Возможно, этим объясняется усиление симптомов ГЭРБ, ГЭР, ДГР и обострение хр.заболеваний кардиопищеводной зоны у больных альвеолитом. Использование системных глюкокортикостероидов приводит к развитию ЯБ желудка и 12перстной кишки, обострению хр. заболеваний, таких как гастрит, холецистит, панкреатит, развитию функциональных нарушений (ГЭРБ, ГЖР, ДГР). Наличие болезней ЖКТ ограничивало возможность проведения терапии системными кортикостероидами. Сравнительный анализ клинических симптомов, функциональных показателей до и после лечения представлены в таблице № 3.

Таблица № 3.

Показатели клинического функционального исследования больных экзогенными аллергическими альвеолитами до и после лечения,n = 197.

Показатель (симптом)

До лечения

После лечения

Изжога, кислый рефлюкс (балл),

2,2±0,3*

1,2±0,1

Тошнота, кислый рефлюкс

1,2±0,3

0,9±0,2

Тошнота, щелочной рефлюкс

1,5±0,1**

0,5±0,4

Горечь, кислый рефлюкс

1,4±0,5

1,2±0,5

Горечь, щелочной рефлюкс

1,3±0,5

0,8±0,9

Гастралгия, кислый рефлюкс

1,2±0,2

0,7±0,8

Гастралгия, щелочной рефлюкс

1,1±1,3

0,5±0,4

Экспираторное диспноэ

2,1±0,1*

0,3±0,5

Кашель

1,8±0,4

1,2±0,3

Выделение мокроты

1,2±0,5

0,9±0,4

Одышка

1,9±0,2

1,6±0,7

Сухие хрипы

1,8±0,2**

0,3±0,2

Влажные хрипы

0,3±0,6

0,2±0,8

ЖЕЛ (%),

77,2±1,2

78,9±1,3

ФЖЕЛ

82,6±2,4

85,9±1,9

ОФВ 1

51,1±0,2*

66,7±0,1

МСВ 25

33,4±0,3*

49,9±0,3

* - в случаях кислого и ** в случаях щелочного различие показателей между аналогичными в группе с наличием заболеваний ЖКТ и без них у больных альвеолитом статистически достоверно (p <0,05).



В сводной таблице № 3 представлен сравнительный анализ клинических симптомов и функциональных показателей больных альвеолитами до и после лечения (курсового назначения антацидов, ингибиторов протоновой помпы, прокинетиков в течение трех недель).Из таблицы видно, что в результате терапии как органических гастроэнтерологических заболеваний, так и функциональных нарушений ЖКТ по двум респираторным симптомам – (кашель, экспираторное диспноэ) и по двум диспепсическим(изжога, тошнота) отмечено достоверное различие интенсивности признака. При анализе ФВД отмечено достоверное улучшение проходимости мелких бронхов (прирост показателя (+16,5 %), снижение бронхиальной обструкции - увеличение объема форсированного выдоха(+15,6%), что подтверждает рефлюкс – индуцированный механизм развития бронхоконстрикции у этой категории больных.

Заключение:1.Заболевания системы пищеварения встречаются у 24,3% больных экзогенными аллергическими альвеолитами; функциональные нарушения у 16,7%: ГЭР 6,1%, дуоденогастральный рефлюкс 4,1%, ГЭРБ 6,6%. 2. Наличие желудочно – пищеводного, дуоденогастрального рефлюксов провоцирует развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, обострение хронических заболеваний ЖКТ (гастрит, язвенная болезнь, хр. холецистит, хр. панкреатит), приводило к усилению респираторной симптоматики, увеличению степени бронхиальной обструкции. 3. Появление ГЭР, ДГР, ГЭРБ, скорее всего, связано с влиянием лекарственной терапии альвеолита. Компенсация рефлюкса (антациды, ингибиторы протоновой помпы, прокинетики в течение 3 – х недель) уменьшает диспепсические и респираторные симптомы, улучшает функциональные показатели этих больных. 4.Своевременная диагностика гастроэнтерологических заболеваний, протекающих порой латентно, позволяет избежать развитие побочных эффектов лекарственной терапии ЭАА и нивелировать усиление респираторных симптомов, связанных с заболеваниями желудочно – кишечного тракта.

 

Список литературы

 

1.          Aguilar Leon D.E., NoveloRetana V., Martinez-Cordero E. « Dispeptic symptoms in patients with allergicalveolitis and hypersensitivity pneumonitis // Clin. Exp. Allergy. 2003.Vol. 3. № 2. Р. 226–232.

2.          American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus. «Classification, diagnostic of the allergic alveolitis and Idiopathic Interstitial Pneumonias. // Am. J. Res. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. № 2. Р. 277–304.

3.          Cormier Y., Letourneau L., Racine G. Significance of precipitins and asymptomatic lymphocytic alveolitis: a 20-yr follow-up // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 23. № 4. Р. 523–525.

4.          Lacasse Y., Selman M., Costabel U. et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis . Defeat cardioesophageal zone and hepatobiliary tract// Am. J. Res. Crit. Care Med. 2003. Vol. 68. № 8. Р. 952– 958.

5.            Шмелев Е.И. Экзогенные аллергические альвеолиты // Атмосфера. Пульмонологияиаллергология.2003. № 4. С. 3–9.

6.          С.М. Кириллов М.М. Кирилов. « Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких: сравнительный анализ. //Пульмонология», № 5, 2010 г, стр. 85 – 89.

7.          Попова Е.И. «Кашель при интерстициальных заболеваниях лёгких»// Журнал «Врач», 2008 г. №2, стр.12 – 15.

8.          Camarena A., Juarez A., Mejia M. et al. Diseases of the digestive system with exogenous allergicalveolitis. // J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163. № 7. Р. 1528 – 1533.

9.          Bertorelli G., Bocchino V., Zhou X. et al. Hypersensitivity pneumonitis, allergic alveolitis. Conclusion and prognosis // Allergy. 2000. Vol. 55. № 5. P. 449–455.