18 марта 2017г.
Введение. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) является одной из наиболее распространенных форм идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), которая характеризуется миоклоническими судорогами, а также возможным возникновением других типов приступов, таких как генерализованные тонико-клонические приступы или абсансы [9]. Характерным электроэнцефалографическим (ЭЭГ) признаком ЮМЭ является генерализованная пик/полипик-волновая активность с сохранением нормального фонового ритма. Пик начала болезни приходится на возраст от 14 до 16 лет, с диапазоном 8-26 лет. Приступам часто предшествует стресс, нарушения циркадного ритма с преобладанием приступов после пробуждения (83% пациентов), и часто причиной является депривация сна (77%) [10].
Специфический патогенез ЮМЭ на сегодняшний день неизвестен. Эпилепсия является социально значимым заболеванием. В настоящее время существуют доказательства, демонстрирующие, что люди с ЮМЭ имеют некоторые аномалии в структуре головного мозга и плохой (после достижения 25 лет) социальный прогноз, включая депрессии, социальную дезадаптацию и безработицу [7]. Эпилепсия может быть связана с когнитивными нарушениями, которые возникают в результате различных факторов, взаимодействующих между собой, таких как этиология, частота, тяжесть и тип припадков, наличие интериктальных разрядов на ЭЭГ, возраст начала заболевания, противоэпилептические препараты (ПЭП), а также психосоциальные факторы. Пациенты, страдающие эпилепсией, как правило, имеют более низкие интеллектуальные способности, чем население в целом [8].
Таким образом, истинная причина этих осложнений и их связь с эпилептическим процессом остаются предметом изучения многих ученых.
Цель: изучить научную литературу о когнитивных расстройствах у пациентов с ЮМЭ и представить данные о теориях когнитивной дисфункции.
Материалы и методы: мы провели обзор русскоязычной и англоязычной литературы, имеющейся в базах eLIBRARY.RU и PubMed с 2008 по 2016 год, используя ключевые слова: «юношеская миоклоническая эпилепсия», «когнитивные расстройства» и выявили 10 статей, удовлетворяющим условиям поиска, посвященных проблеме когнитивных нарушений у пациентов с ЮМЭ.
Результаты: Когнитивные нарушения у пациентов с ЮМЭ в большинстве своем связаны с дисфункцией лобной доли, так как именно она отвечает за принятие решений, индивидуальность, движения и речь.
В литературе существует четыре теории, объясняющие этот феномен:
1) связанные с заболеванием изменения; 2) побочные эффекты ПЭП;
3) генетическая предрасположенность; 4) микродисгенез
Теория связанных с заболеванием изменений
Эта теория предложена Jong-Mok Lee и соавт., которые пытались выяснить само заболевание или разряды на ЭЭГ являются причиной когнитивных нарушений. Они выдвинули теорию необратимых, связанных с заболеванием изменений, показав, что нарушения памяти и исполнительных функций коррелируют с возрастом первого припадка и течением эпилепсии [8].
Ряд исследований с использованием ЭЭГ показал, что пациенты без приступов имеют лучшие результаты по когнитивным тестам в сравнении с пациентами с эпилептиформной активностью на ЭЭГ [6]. Также заметили, что пациенты с генерализованными припадками имеют большие когнитивные проблемы, чем больные с парциальными припадками [3], однако другая группа ученых обнаружила обратные результаты [2].
Итак, теория связанных с заболеванием изменений поддерживается многими научными командами, но не может быть признана единственно верной. Действительно, мозг пациентов с ЮМЭ уже имеет патологические повреждения, являющиеся необратимыми. Однако когнитивные нарушения могут быть связаны и с другими причинами. Многие ученые описывают фактор ограничивающий изучение последствия противоэпилептической терапии, потенциально способствующей когнитивным нарушениям.
Теория побочных эффектов противоэпилептических препаратов
Когнитивные нарушения являются одним из главных побочных эффектов ПЭП, зависят от типа терапии (моно- или политерапия), дозы и поколения препарата. К вредному влиянию ПЭП на когнитивные функции можно отнести: 1) блокады Na+ каналов, 2) повышение активности ГАМК, и 3) уменьшение глутамат-опосредованного возбуждения [5].
Robert Roebling и соавт. сравнивали базовые препараты, используемые при ЮМЭ, и определили препараты вальпроевой кислоты (ВК), являющиеся препаратом 1 очереди выбора в лечении ЮМЭ, как наиболее опасные и часто встречающиеся с точки зрения когнитивных побочных эффектов препараты, отметив более низкий результат по вербальным тестам памяти у пациентов, получавших ВК. А также они обнаружили, что отмена ВК улучшает когнитивные процессы, что подтверждает хотя бы частичное влияние ПЭП на когнитивные расстройства [4].
Однако в научной литературе существуют упоминания об исследованиях, в которых не было найдено связи между типом принимаемого препарата и скоростью реакции, правильностью ответов на вопросы. В то же время есть данные ученых, наблюдавших положительные эффекты ПЭП, так Vollmar и соавт., используя фМРТ, выявили, что повышение дозы ВК приводит к снижению ненормальной левомоторной корковой активации, подразумевая нормализацию рабочей памяти, а также снижение приступной активности [10].
Таким образом, когнитивные расстройства при ЮМЭ могут быть, по крайней мере, частично вызваны побочными эффектами от лечения ПЭП. Но существует так много спорных вопросов в этой теории, что это, скорее всего, не единственная причина когнитивных расстройств.
Теория генетической предрасположенности
Хорошо известно, что ЮМЭ – это болезнь с высокой генетической предрасположенностью, в связи с чем возникла необходимость в проведении семейных нейрофизиологических исследований, чтобы понять, какую роль имеют гены в развитии когнитивных нарушений у детей больных ЮМЭ.
В базе данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) отражены 9 хромосомных локусов, ассоциированных с развитием ЮМЭ, из них несколько локусов потенциально связаны с развитием когнитивных нарушений - локус EJM1 – ген EFHC1, локус JM2 - ген Сх-36; Локус EJM3, ген BRD2; Локус EJM2, ген CHRNA4 [1, 7].
Взаимосвязь генетических мутаций и когнитивных расстройств заключается в том, что гены, являющиеся основой эпигенетических механизмов, могут спровоцировать возникновение судорог, которые в свою очередь производят "корковую возбудимость" во время когнитивной активации как у пациентов, так и у их братьев и сестер. А более низкие результаты когнитивных тестов детей с клиническими проявлениями ЮМЭ по сравнению с их сибсами говорят о том, что не только генетический компонент участвует в когнитивных расстройствах [10].
Теория микродисгенеза
Нахождение взаимосвязи двигательной системы и лобно-височной когнитивной сети побудило ученых к нейропатологическому изучению головного мозга у больных ЮМЭ. Так, микродисгенетические поражения были обнаружены в коре головного мозга и подкорковом белом веществе лобных долей и гиппокампа, после чего предположили нарушения нейрональной миграции и корковую дезорганизацию [8].
Woermann и соавт., используя воксель-базированную морфометрию, показал, что 40% пациентов ЮМЭ имеют значительные нарушения мозговой структуры.
Вывод: Мы проанализировали 10 источников литературы, касающихся когнитивных нарушений при ЮМЭ и пришли к выводу, что несмотря на активное внедрение новых методов диагностики, включая молекулярно-генетические, нейрорадиологические исследования, а также использование классических нейропсихологических тестов, когнитивные расстройства при ЮМЭ остаются важной и актуальной проблемой. Показана этиологическая гетерогенность когнитивных расстройств при данном заболевании, включающая эндогенные (генетические, микро- и макроструктурные изменения в головном мозге) и экзогенные (лекарственные) факторы.
Список литературы
1. Шнайдер Н. и др. «Клинико-генетическая гетерогенность юношеской миоклонической эпилепсии». Эпилепсия и пароксизмальные состояния.2015; 4: 35-40
2. Bornstein R. et al. «Effects of seizure type and waveform abnormality on memory and attention». Arch Neurol. 1988; 45(8): 884–7.
3. Dodrill CB. «Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsychychological, emotional, and social function in patients with epilepsy». Epilepsia. 1986; 27: 399–411.
4. Giorgi F. «Social cognition in JME». Epilepsy Res. 2016 Dec; 128: 61-67
5. Hamed S. «The aspects and mechanisms of cognitive alterations in epilepsy: the role of antiepileptic medications». CNS Neurosci Ther. 2009; 15(2): 134-56.
6. Holmes GL, Lenck-Santini PP. «Role of interictal epileptiform abnormalities in cognitive impairment».Epilepsy Behav. 2006; 8(3): 504-15.
7. Krauss GL. «Cognitive Activation of "Hyperexcitable Cortex" in JME: Can It Trigger Seizures?». Epilepsy Curr. 2011 Nov; 11(6): 184-5.
8. Lee J. et al. «Longitudinal Assessment of Cognitive Function in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy». Korean Epilepsy. 2008 Dec; 12(2): 85-91.
9. O'Muircheartaigh J. et al. «Abnormal thalamocortical structural and functional connectivity in juvenile myoclonic epilepsy». Brain. 2012 Dec; 135(12): 3635-44.
10. Wandschneider B. et al. «Frontal lobe function and structure in juvenile myoclonic epilepsy: a comprehensive review of neuropsychological and imaging data». Epilepsia. 2012 Dec; 53(12): 2091-8.
