17 апреля 2016г.
Большой интерес исследователей в качестве потенциальных адъювантов привлекают сульфатированные полисахариды бурых водорослей - фукоиданы [6]. Это определяется рядом преимуществ фукоиданов перед соединениями химической природы, прежде всего их природным происхождением и важной ролью в функционировании организма в целом и иммунной системы в частности. Фукоиданы обладают высокой биосовместимостью, низкой токсичностью, биодеградируемостью, хорошей переносимостью макроорганизмом и проявляют широкий спектр фармакологической активности, оказывая благоприятные физиологические эффекты в отношении различных систем макроорганизма. По общему мнению исследователей среди широкого спектра фармакологических эффектов фукоиданов выделяется их способность усиливать иммунный ответ на различные вакцинные штаммы микроорганизмов [1, 2, 5].
Одной из основных мишеней для разработки новых адъювантов являются Toll-like рецепторы (TLRs), предназначенные для распознавания микробных патоген-ассоциированных структур, в связи с чем агонисты TLRs наиболее предпочтительны в качестве адъювантов вакцин. Применение агонистов TLRs, позволяет добиться направленной индукции иммунных реакций, необходимых для формирования максимальной защиты организма против патогенных микроорганизмов и максимально снизить возможные побочные эффекты адъювантов.
Результаты исследования специфического взаимодействия фукоиданов из бурых водорослей Laminaria japonica, Laminaria cichorioides и Fucus evanescens с TLRs на линии эукариотических клеток эмбрионального почечного эпителия человека (HEK293), в геном которых генно-инженерным методом введены гены TLR-2, TLR-4 человека и ген фермента β-галактозидазы для детекции взаимодействия лиганда с соответствующим TLRs, показали, что фукоиданы вызывают активацию транскрипционного ядерного фактора NF-kB, специфически связываясь с ТLR-2 и ТLR-4 (Рисунок 1). При этом уровень активации NF-kB находится в зависимости от концентрации фукоиданов [4].
Специфическое связывание фукоиданов с TLR-2 и TLR-4 обеспечивает транскрипцию и индукцию генов провоспалительных цитокинов и интерферон-индуцибельных генов, способствующих активации иммунокомпетентных клеток, развитию адаптивного иммунного ответа на неродственные антигены по Th1 типу и созданию эффективной защиты от вирусных и бактериальных инфекций.
Как известно, определяющим свойством адъювантов в составе вакцин для усиления иммунного ответа является способность оказывать стимулирующее (модулирующее) влияние на клетки-эффекторы врожденного иммунитета: моноциты/макрофаги, дендритные клетки (ДК), натуральные киллеры, нейтрофильные лейкоциты. Особое внимание исследователей обращено на способность адъювантов оказывать стимулирующее влияние на ДК. Многочисленные работы свидетельствуют, что фукоиданы являются индукторами созревания ДК [3,7].
Нами проведено исследование влияния фукоиданов из водорослей F. evanescens, L. cichorioides и L. japonica на процессы созревание ДК, генерированных из костного мозга мышей по иммунофенотипическим характеристикам клеток. Установлено, что фукоиданы индуцируют созревание дендритных клеток, о чем свидетельствует увеличение экспрессии маркера терминальной дифференцировки (CD83), костимулирующих (CD86) и антигенпредставляющих молекул (MHC II класса), молекулы адгезии (CD11с) и активационного маркера (CD38), что способствует дифференцировке активированных Т-клеток в эффекторные Т-клетки (Рисунок 2).
Результаты исследования влияния фукоиданов из L. сichorioides и L. japonica на функциональную активность ДК, генерированных из костного мозга мышей и культивируемых в присутствии сульфатированных полисахаридов, демонстрируют увеличение продукции цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-12 и TNF-α) по сравнению с незрелыми ДК (Рисунок 3). Способность фукоиданов индуцировать синтез провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) и регуляторного цитокина (IL-12), может являться механизмом, который обеспечивает действие фукоиданов на созревание и функциональную активность ДК.
Таким образом, сульфатированные полисахариды из бурых водорослей L. japonica, L. cichorioides и F. evanescens имеют перспективы использования в качестве адъювантов в составе вакцин, что определяется механизмами их действия: фукоиданы являются агонистами TLR-2 и TLR-4 рецепторов врожденного иммунитета и мощными индукторами созревания ДК.
Список литературы
1.
Atashrazm F., Lowenthal R.M., Woods G.M.et al. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with anti-tumor potential // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P. 2327-2346.
2.
Fitton J.H., Stringer D.N., Karpiniec S.S.
Therapies from fucoidan: an update // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P. 5920- 5946.
3.
Ko E.J., Joo H.G. Fucoidan enhances the survival and sustains the number of splenic dendritic cells in mouse endotoxemia // Korean J. Physiol. Pharmacol. 2011. Vol. 15. P. 89-94.
4.
Makarenkova I.D., Logunov D.Yu., Tukhvatulin A.I. et al. Sulfated Polysaccharides of Brown Seaweeds are Ligands of Toll-Like Receptors. // Biomedical Chemistry. 2012. Vol. 6, No. 1. Р. 75–80.
5.
Mourão P.A. Perspective on the use of sulfated polysaccharides from marine organisms as a source of new antithrombotic drugs // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P. 2770-2784.
6.
Petrovsky N., Cooper P. D. Carbohydrate-based immune adjuvants // Expert. Rev. Vaccines. 2011. Vol. 10. P.523-537.
7.
Zhang W., Du J.Y., Jiang Z. et al. Ascophyllan purified from Ascophyllum nodosum induces Th1 and Tc1 immune responses by promoting dendritic cell maturation // Mar. Drugs. 2014. Vol. 12. P. 4148-4164.
