МЕДИАТОРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ГИПЕРМОБИЛЬНОСТИ СУСТАВОВ

Исследование параметров костного метаболизма с количественной оценкой системных регуляторов и их влияния на процессы костного и хрящевого ремоделирования является неотъемлемым диагностическим компонентом при синдроме гипермобильности суставов (СГМС). Это продиктовано облигатной ассоциацией СГМС с различными костно-мышечными синдромами: суставные проявления и признаки поражения периартикулярных тканей представляют собой его диагностические критерии. Кроме того, нарушения микроэлементного гомеостаза широко распространены при наследственных нарушениях соединительной ткани, одним из клинических вариантов которых является СГМС [3].

Гипомикроэлементозы представляют собой многофакторные состояния и обусловлены как неадекватным поступлением кальция с пищей, так и нарушением его кишечной абсорбции, в том числе при недостаточности или дефиците витамина D, предрасполагая к возникновению остеопении у лиц молодого возраста. Важной причиной недостаточного включения солей кальция и фосфора в костный матрикс при дисплазии соединительной ткани признана также неполноценность коллагена 1 типа [1, 4].

Протокол диагностики любых костных метаболических заболеваний и нарушений включает исследование показателей минерального гомеостаза [2]. В качестве основных параметров гормональной регуляции костного метаболизма традиционно проводится оценка сывороточного содержания витамина D и паратиреоидного гормона. Кроме того, большой практический интерес представляет определение уровней медиаторов межклеточных взаимодействий, имеющих ключевое значение в обеспечении процессов обновления костной ткани, установление клинического и патогенетического значения основных классов остеокластогенных и антиостеокластогенных цитокинов, в том числе представляющих собственную эндокринную функцию кости и непосредственно участвующих в регуляции цикла костного ремоделирования [5]. Изучение количественных характеристик минерального обмена и особенностей взаимоотношения ключевых гормональных и локальных тканевых остеотропных регуляторов позволит оптимизировать диагностику нарушений костного метаболизма и расширить диапазон лечебных и профилактических мероприятий у пациентов с СГМС.

Материал и методы.

Показатели костного минерального обмена, уровни остеоактивных цитокинов и основных кальцийрегулирующих гормонов изучены у 146 пациентов (94 мужчин и 52 женщин) с СГМС в возрасте от 18 до 34 лет (средний возраст 23,19±4,01 года). Гипермобильный синдром диагностировали по шкале Р. Beighton согласно действующим критериям [3]. В исследование не включались больные с классифицируемыми наследственными заболеваниями. Изучали уровни кальция и фосфора в сыворотке крови, показатели суточной экскреции кальция и фосфора с мочой. Методом иммуноферментого анализа определяли сывороточное содержание интерлейкинов (IL)-1β, -4, -10, фактора некроза опухоли a (TNF-a), интерферона-γ (IFN-γ) (ООО «Цитокин», Россия), трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), основного фактора роста фибробластов (FGF-b) («BioSource», Бельгия). С помощью иммунохимического метода исследовали уровни паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D (25(ОН)D). В контрольную группу были включены 40 человек, сопоставимых по полу и возрасту (средний возраст 22,3±3,6 лет), без внешних признаков дисплазии соединительной ткани, в том числе гипермобильного синдрома.

Полученные результаты статистически обработаны. Количественные данные представлены в виде средней и стандартной ошибки средней (M±m). Достоверность межгрупповых различий устанавливали с помощью критерия Ньюмена-Кейлса. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия χ2. Достоверными считали различия при p≤0,05.

Результаты и обсуждение.

Выраженность суставной гипермобильности по шкале Beighton в 43,8% случаев соответствовала 5 баллам, у 20% обследуемых данный показатель составил 3 балла, у 26,2% - 4 балла. Значительные степени гипермобильности - 7 и 9 баллов, выявлены соответственно у 2,5 и 7,5% пациентов.

Выявленные в группе пациентов с СГМС особенности костного минерального обмена характеризовались незначительно сниженными или низконормальными показателями общего кальция крови на фоне сохраненного референсного значения фосфатемии. Гипокальциемию при этом имели 23,3% обследуемых с СГМС, что в 4,7 раз чаще, чем в контрольной группе (χ2=4,016, р=0,045).

Случаи гипокальциемии в исследуемой группе в основном носили характер умеренно выраженных (Рисунок 1).

Недостаточность кальция чаще всего обусловлена неадекватным содержанием в пищевых продуктах или дефицитом витамина D. Как известно, в условиях гиповитаминоза D даже достаточное поступление с пищей не обеспечивает нормального содержания кальция в крови, что отрицательно влияет на остеогенетические процессы и ухудшает качественные и количественные характеристики костной ткани.

Распространенность дефицита витамина D у пациентов с СГМС составила 28,8% с достоверным превышением показателя (4%) группы контроля (χ2=3,924, р=0,048). Сывороточный уровень 25(ОН)D в среднем также был снижен: 23,64±8,3 нг/мл у пациентов с СГМС по сравнению с 27,07±6,93 нг/мл в контрольной группе (р>0,05).

Определение ПТГ, вместе с активными метаболитами витамина D осуществляющего интегральную модулирующую роль в гомеостазе кальция и цикле костного ремоделирования, продемонстрировало достоверное снижение его уровня у пациентов с СГМС (18,4±4,5 по сравнению с 37,3±9,4 в группе контроля; р<0,05), однако значений, выходящих за пределы референсных, в обеих группах обследованных зафиксировано не было.

Снижение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) при СГМС может вносить свой вклад в нарушение регуляции кальциевого гомеостаза, ухудшение качества кости. Физиологически ПТГ оказывает выраженный анаболический эффект на костную ткань, стимулирует костеобразование, запускает моделирование и ускоряет ремоделирование. Через рецептор к ПТГ увеличивается экспрессия генов, способствующих дифференцировке остеобластов, что повышает остеобластогенез и их выживаемость. Также ПТГ стимулирует продукцию остеобластами компонентов органического матрикса, в том числе коллагена [7].

Особый интерес в аспекте влияния на регуляцию и сопряжение фаз костного ремоделирования представляло исследование уровней и соотношения медиаторов межклеточных взаимодействий у пациентов с СГМС. Различные классы цитокинов, синтезируемые костными клетками, необходимы для нормального коллагенового обмена и минерализации костного вещества и могут участвовать в регулировании костных морфогенетических процессов через изменения активности остеокластогенеза, костной резорбции и локальной репарации. Так IL-1 и TGF-α, наряду с ПТГ, стимулируют активность остеокластов – клеток, разрушающих костную ткань, тогда как TGF-b и IFN-γ ингибируют ее. TGF-b, FGF и ряд других цитокинов регулируют функции фибробластов, усиливая в том числе продукцию ими остеопротегерина, как важнейшего участника костной реконструкции [14, 15].

Сывороточные концентрации IL-1b, IL-4 и IL-10 у больных СГМС оценивались как практически нормальные. Показатели TNF-α в случаях СГМС оказались достоверно сниженными, концентрация IFN-g в крови регистрировалась на более низком, чем у здоровых людей, уровне (Табл.1).

Таблица 1 Концентрация медиаторов межклеточных взаимодействий, участвующих в костном ремоделировании, у пациентов с СГМС (М±m)

* – р < 0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса)

Содержание TGF-b1 и FGF-b в крови больных СГМС превышало контрольные величины. Следует отметить, что TNF-α и IFN-g участвуют в процессах внепочечного синтеза 1,25(ОН)2D3, стимулируя его выработку кератиноцитами и макрофагами, а TGF-b обладает противоположным ПТГ действием на систему RANK-RANKL/ остеопротегерин [6].

Таким образом, в алгоритм обследования пациентов с СГМС необходимо включение показателей минерального обмена и гормональных регуляторов костного метаболизма с последующей возможной коррекцией дефицита кальция и витамина D.

Установление клинического и патогенетического значения основных классов медиаторов межклеточных взаимодействий, обладающих остеотропной активностью, расширяют представления о процессах формирования соединительнотканных нарушений в аспекте вовлечения костной ткани. Полученные данные о дисгармонизации цитокинового сигналинга в регуляции и сопряжении фаз цикла костного ремоделирования у пациентов с СГМС требуют дальнейшего изучения с определением диагностического и прогностического значения в отношении осложнений гипермобильного синдрома.

Список литературы

1.      Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация).- СПб, 2000.- 271 с.

2.      Лесняк О.М. Остеопороз / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.272 с.

3.      Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. -2013 (прил. 1);1 (99): 32 с.

4.      Спивак Е.М., Комракова С.А. Минеральная плотность кости и особенности ее метаболизма при синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей // Вестник Ивановской медицинской академии.- 2010.- Т.15, №1.- С. 36-38.

5.      Bartl R. Osteoporose.- Georg Thieme Verlag KG: Stuttgart, 2008.- 287 p.

6.      Hofbauer L., Kuhne C., Viereck V. The OPG/RANKL/RANK system in metabolic bone disease // J. Musculoskel. Neuron. Interact.- 2004; 4: 268-75.

7.      Levine M.A. Normal mineral homeostasis. Interplay of parathyroid hormone and vitamin D // Endo Dev. - 2003; 6: 14.