31 января 2016г.
Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин во многих странах мира. Распространенность и рост смертности от РМЖ делают задачу разработки мер ранней диагностики чрезвычайно актуальной. Одним из таких способов диагностики может служить междисциплинарный подход и своевременное выявление паранеопластического неврологического синдрома (ПНС) и ассоциированных с ним антионконевральных антител.
ПНС, чаще развивающиеся при РМЖ – это подострая мозжечковая дегенерация (ПМД), лимбический энцефалит, паранеопластическая нейропатия, паранеопластическая ретинопатия, опсоклонус–миоклонус синдром, синдром «ригидного человека».
В настоящее время не совсем ясны механизмы развития ПНС, начиная от синтеза соответствующего антигена в опухоли до запуска нейродегенеративных процессов. В некоторых случаях злокачественные клетки (чаще мелкоклеточный рак легкого, РМЖ, тимома, опухоли женской половой сферы и нейробластома) по каким-то причинам начинают синтезировать чужие для них белки, которые в норме продуцируются только внутри или на поверхности нервных клеток.
Именно синтез нейрональных белков вне нервной системы способен приводить к специфическим неврологическим нарушениям, которые могут развиваться в нейронах, расположенных на значительном удалении от места локализации опухоли и ее метастазов.
Эти антигены относятся к группе гетероорганных антигенов, то есть антигенов, присущих тканям, не гомологичным опухоли [2]. За последние 20 лет факт, что многие паранеопластические неврологические нарушения связаны с определенными группами антинейрональных антител, получил подтверждение во многих зарубежных исследованиях. Детектируемые в сыворотке крови или ликворе пациентов с ПНС антионконевральные антитела не только являются ключевыми маркерами в диагностике паранеопластического неврологического синдрома и ассоциированных с ним опухолей, но также обладают значительным потенциалом для серологической диагностики и прогнозирования онкологических заболеваний.
В отличие от многих идентифицированных онкоассоциированных антител, онконевральные антитела являются не эпифеноменом, отражающим повышенную степень некротической/апоптотической гибели опухоли по сравнению с нормальной тканью (и дальнейшую экспозицию сверхэкспрессированных белков иммунокомпетентным клеткам), а высокоспецифичными «свидетелями» эффективного противоопухолевого ответа, и их наличие (даже в отсутствие ассоциированного паранеопластического неврологического синдрома) достоверно коррелирует с лимитированной стадией онкозаболевания на момент установления диагноза [1, 3].
В исследовании S. Shams‘ili и соавт. (2003) было показано, что у 36% больных были выявлены антионконевральные антитела, связанные с ПМД, в том числе анти-Ri антитела. При этом у 86% больных женщин с анти-Ri антителами развивалась ПМД. В последующем при тщательном диагностическом скрининге у них был диагностирован РМЖ. Выживаемость с момента постановки диагноза у больных с анти-Ri антителами составила более 69 месяцев [6].
В исследовании I. Rojas-Marcos и соавт. (2003) среди женщин, страдающих ПНС, в 53% случаев был выявлен рак молочной железы, у 47% - диагностирован рак женских половых органов. У 68% женщин были положительные результаты тестов на антионконевральные антитела (у 79% больных были выявлены анти-Yo антитела, у 8% анти-Hu антитела, у 8% - анти-Ri антитела, и у 5% - антитела к амфифизину. Мозжечковая атаксия развилась в 62% случаях и была связана с анти-Yo антителами в 88% случаев. Все анти-Yo антителонегативные женщины были с РМЖ. Паранеопластическая нейропатия с преобладанием чувствительных нарушений диагностирована у 18% женщин, у 29% из них были выявлена анти-Hu антитела и у 12% - антитела к амфифизину. Другие ПНС, выявленные в данном исследовании, включали синдром опсоклонус-миоклонус (4% случая, у 3% из которых были положительные анти-Ri антитела), паранеопластическая сенсомоторная нейропатия выявлена у 4% женщин, паранеопластический энцефаломиелитв 4% случаях (в 3% из них были положительные анти-Ri антитела), паранеопластическая ретинопатия - у 2% женщин, синдром «ригидного человека» - у одной женщины с положительным результатом тестов на анти-амфифизин антитела и паранеопластический лимбический энцефалит [5]. По данным зарубежных исследователей, у всех больных с паранеопластическим лимбическим энцефалитом, РМЖ развивается в 8% случаев. У 10 описанных больных с паранеопластическим лимбическим энцефалитом средний возраст составил 60 лет, девять из них были женщинами, у 7 из них диагностировали опухоли молочной железы, легкого и тимуса [4, 7].
В нашем исследовании, проведенном базе КККОД им. А.И. Крыжановского. кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии КрасГМУ, и клинической лаборатории НИИ медицинских проблем Севера, было обследовано 23 женщины в возрасте от 40 до 85 лет с верифицированным РМЖ до оперативного вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии.
У 13% женщин выявлены положительные результаты тестов на антионконевральные антитела, в том числе: анти-Ма2/Та антитела - 66,6%, анти-Yo антитела - 33,4%. У 26,1% женщин результат тестов был слабоположительный. У всех женщин с положительными результатами тестов на антионконевральные антитела методом компьютерной паллестезиометрии выявлено демиелинизирующее поражение толстых миелиновых волокон периферических нервов умеренной и выраженной степени, а у женщин со слабоположительным результатом тестов - легкой и умеренной степени. У женщин с отрицательными результатами тестов на антионконевральные антитела в 30,4% случаев выявлено поражение периферических нервов различной степени, что может быть обусловлено другими антителами. Всего паранеопластическая нейропатия выявлена у 60,8% женщин с РМЖ.
Выводы: Антионконевральных антитела и ПНС являются ранними маркерами развития злокачественного новообразования. Важное значение имеет внедрение в клиническую практику современных нейрофизиологических и лабораторных методов диагностики, а также, повышение уровня знаний практикующих врачей о структуре, клинических проявлениях и особенностях диагностики ПНС, ассоциированных с РМЖ.
Список литературы
1. Белоусов П.В., Шебзухов Ю.В., Недоспасов С.А. Купраш Д.В. Онконевральные антитела как инструмент в диагностике злокачественных опухолей и паранеопластических неврологических синдромов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. – 2007. – №. 2. – С. 6-13.
2. Тюряева И.И. Опухолевые антигены // Цитология. – 2008. – Т. 50, № 3. – С. 189-209.
3. Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А., Ежикова В.В. Структура и частота встречаемости паранеопластического неврологического синдрома при онкопатологии органов грудной клетки // Сиб. онколог. журн. – 2012. – Т. 1, № 49. – С. 63-70.
4. Honnorat J., Antoine J.C. Paraneoplastic neurological syndromes // Orphanet J. Rare Dis. - 2007. – Vol. 2. – P. 22.
5. Rojas-Marcos I., Rousseau A., Keime-Guibert F., et al. Spectrum of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer // Medicine. - 2003. – Vol. 82, № 3. – P. 216-223.
6. Shams‘ili S., Grefkens J., De Leeuw B., et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients // Brain. – 2003. - Vol. 126, № 6. – P. 1409-1418.
7. Vedeler C.A., Antoine J.C., B. Giometto B., et al. Paraneoplastic neurological syndromes // Eur. Handbook of Neurol. Management. – 2011. – Vol. 1. - Р. 447-457.
