СОСТОЯНИЕ КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ В ПРОЦЕССЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Ионы кальция играют важнейшую регуляторную роль во многих биологических процессах, таких, например, как мышечное сокращение, тромбообразование, выброс нейротрансмиттеров, гормональные ответы, экзоцитоз, минерализация тканей, деление, адгезия и рост клеток, апоптоз клеток т.д [11]. В реализации сопряжения возбуждения с сокращением в коронарных артериях принимает участие кальций из двух источников: внешней среды (Са, поступающий в клетку по потенциалзависимым кальциевым каналам и кальций пассивно входящий в клетки по неэлектрогенным кальциевым каналам) и внутриклеточных депо. Наличие в коронарных артериях кальций обеспечивающего механизма электромеханического сопряжения может играть важную роль в поддержании высокого миогенного тонуса [18]. Даже относительно небольшое увеличение концентрации Са2+ в миоплазме сердца при его ишемии и гипоксии может вызвать активацию связанных с мембранами фосфокиназ с последующим изменением их фосфолипидного состава и проницаемости, в том числе и для ионов Са. Массивный вход кальция в кардиомиоциты (кальциевая перегрузка) является одним из главных патогенетических факторов, обусловливающих необратимые нарушения сократительной функции сердца в условиях ишемии и гипоксии при аэробной реперфузии сердца после ишемии (кислородный парадокс) или после перфузии миокарда раствором, не содержащим Са2 + (кальциевый парадокс) [6,19].
У больных ИБС часто определяется повышение ионизированной фракции Са в плазме крови. Между уровнем Са2+ и тяжестью клинического течения отмечается определенный параллелизм [1]. Установлена корреляционная связь между увеличением уровня ионизированного кальция и нарастанием содержания продуктов ПОЛ, что является одним из звеньев патогенеза ИБС. Для коррекции вышеуказанных нарушений перспективно включение в лечебную программу антагонистов кальция и антиоксидантов [2,4]. В развитии и прогрессировании ИБС важную роль играют метаболические нарушения вследствие острой и хронической гипоксии миокарда. Успехи в изучении обменных процессов обусловливают возрастающий интерес к метаболической терапии и, в частности, возможности использования эндогенных регуляторов энергетических процессов в условиях патологии (ишемии) [7]. Данные многочисленных публикаций свидетельствуют, что метаболическая терапия позволяет улучшить течение болезни, а также создает предпосылки для повышения эффективности плановой терапии. Следует отметить, что эффективность метаболической терапии повышается в случае длительного ее применения [9,10,12,13].
В связи с вышеуказанным была определена цель исследования – изучить отдельные показатели кальциевого гомеостаза в динамике комбинированной кардиоцитопротекторной терапии.
Под наблюдением находилось 42 больных (29 мужчин и 13 женщин), средний возраст которых составил 62,1 + 4,4 года. Длительность ИБС колебалась в диапазоне от 6 до 14 лет и в среднем составила 9,1+0,3. Устанавливалась ишемическая болезнь сердца на основании типичной клинической картины стенокардии покоя или напряжения, наличия документированного инфаркта миокарда в анамнезе, рубцовых изменений миокарда или признаков хронической коронарной недостаточности по данным ЭКГ, стойких или упорно рецидивирующих нарушений ритма сердца и проводимости, не связанных с воспалительными и дистрофическими поражениями сердца иного генеза, рентгенологических признаков поражения аорты, стойких нарушений липидного обмена, особенно атерогенных типов гиперлипопротеидемии. В сомнительных случаях данные о дефиците коронарного резерва сердца выявлялись в процессе тредмил-теста. До включения в исследование больные получали ранее подобранную антиангинальную терапию (бетта-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ, диуретики). Все больные были распределены в две группы. Первую группу составили 23 пациента с ИБС без ИМ в анамнезе. Вторую группу – 19 больных, перенесших ИМ с 2002 по 2012 гг. На протяжении исследуемого периода всем больным кроме традиционной антиангинальной терапии была назначена комбинация двух кардиоцитопротекторов – кардоната и милдроната. Вышеуказанные препараты принимались в следующих дозировках: милдронат по 500 мг в сутки, кардонат по 1 капсуле 3 раза в день, амлодипин 5-10 мг в сутки. Наблюдение за больными проводились на протяжении 8 недель. Отдельные показатели кальциевого гомеостаза, гемостаза и фибринолиза определялись при помощи тест-систем «Лахема» (Чехия) в крови и суточной моче. Исследования проводились дважды – до и после лечения. Статистические расчеты проводились с использованием пакета прикладных программ Statistica 10, Microsoft Excel. При анализе применялся метод вариационной статики для количества переменных величин (вычислялись такие показатели как n, среднестатистическая медиана, стандартное отклонение).
Результаты изучения динамики показателей метаболизма кальция у больных ИБС в процессе комбинированного лечения кардиоцитопротекторами представлены в таблице.
                                                                                                                       Таблица 1 

Динамика показателей метаболизма кальция у больных ИБС сИМ в анамнезе в процессе комбинированного лечения кардиоцитопротекторами (М+м).

Примечание: p1 - достоверность различий в сравнении с нормой; p2 - достоверность различий относительно исходного уровня; p3 - достоверность различий между группами после лечения.

Удельный вес фракции ионизированного кальция до лечения был снижен относительно нормальных величин у всех больных ИБС. В частности, у пациентов первой группы этот показатель составил 1,04+ 0,03ммоль/л (р1< 0,05). Практически идентичные показатели были зафиксированы у пациентов во второй группе
– 1,02+0,04 ммоль/л (р1<0,05). Как указывалось ранее, перераспределение структуры кальция в крови у больных
ИБС происходит за счет связывания этого двухвалентного катиона белками и неорганическими соединениями. В частности, у пациентов первой и второй основных групп до начала лечения этот показатель составил соответственно 1,47 + 0,04 ммоль/л и 1,51+ 0,06 ммоль/л, что достоверно превышало норму (р1< 0,05). Обследование спустя 8 недель показало, что в процессе лечения больных ИБС кардиоцитопротекторами уровень связанного кальция в крови остается повышенным – 1,48 + 0,05 ммоль/л (р1< 0,05) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Тогда как в первой группе, пациенты которой также получали комбинированную терапию, содержание связанного кальция нормализовалось и составило соответственно 1,30 + 0,04 ммоль/л при р1> 0,05.Как следует из таблицы вышеуказанная динамика была обусловлена в большей степени снижением уровня ультрафильтрующегося кальция у пациентов I группы, который составил по окончании лечения 0,33 + 0,03 ммоль/л (р1> 0,05). Динамика кальция, связанного с белками, не достигала степени достоверности (р2> 0,05).
Из представленной таблицы видно, что показатели внутриклеточной концентрации кальция, изученные на модели эритроцитов, у больных ИБС достоверно выходили за пределы физиологического диапазона до начала лечения. Вместе с тем, исследование, проведенное спустя восемь недель показало, что в группе больных ИБС перенесших инфаркт миокарда этот параметр возрос на 0,06*10-8мкмоль/л, указанная динамика не имеет признаков достоверности (р2> 0,05). Изменения же зарегистрированные в первой группе пациентов можно квалифицировать как нормализационные, так как выявленные по окончании лечения величины достигали пределов физиологического диапазона (р1> 0,05). При анализе суточной экскреции кальция с мочой выявлено, что у всех обследуемых больных этот показатель до начала лечения незначительно, но достоверно превышал норму. Однако, в процессе лечения таких пациентов какой-либо существенной динамики выявить не удалось.
Полученные результаты свидетельствуют, что при ИБС не происходит изменения уровня общего кальция в крови. В этом нет ничего экстраординарного, поскольку этот показатель гомеостаза один из самых стабильных. Изменение структуры кальция за счет снижения его ионизированной фракции и увеличения удельного веса кальция связанного не могут рассматриваться как явления самогенетические. Исходя из полученных данных причиной низкой концентрации ионизированного кальция могут быть как его потребление в процессе избыточной комплексации с белками и неорганическими субстанциями, так и возрастание его уровня в клетках. Увеличение потока кальция через плазматическую мембрану в кардиомиоциты может привести к снижению в последних запаса креатинфосфата и АТФ с последующей деградацией вышеуказанных клеток [15]. Транспорт ионов Са в миокардиальных клетках – процесс довольно энергозатратный. Речь идет не только о транспортировке кальция к местам его кумуляции в компартментах, энергия АТФ необходима для активации Са2+ - АТФ-азы, главного фермента, осуществляющего элиминацию Саизклетки [5]. Все сказанное выше позволяет понять суть нормализующего влияния на измененные параметры кальциевого гомеостаза комбинации препаратов – кардоната и милдроната. Эти препараты являются цитопротекторами, механизм действия которых заключается в предотвращении повреждения клеточных мембран, в оптимизации производства и потребления кислорода, возобновления внутриклеточного транспорта АТФ и накопления белков, осуществляющих альтернативное энергообеспечение ишемизированной ткани [8]. Применение блокаторов потенциалзависимых кальциевых каналов, по-видимому, позволяет в определенной степени снижать уровень внутриклеточного кальция и его комплексообразование с неорганическими структурами [3,14,16,17]. При этом кальциевые блокаторы практически не влияют на процессы, обеспечивающие репарацию [15].
Выводы:
1. У больных ИБС на фоне нормальных показателей общего кальция в крови происходит перераспределение его структуры: снижение пула ионизированного кальция и повышение кальция связанного, а также нарастание внутриклеточной концентрации этого двухвалентного катиона.
2. Нормализации измененных параметров кальциевого гомеостаза у больных ИБС удается достигнуть в процессе кардиоцитопротекторной терапии на протяжении не менее 8 недель комбинацией кардонат + милдронат.
3. У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, в связи с более тяжелым течением заболевания позитивной динамики в процессе 8-недельной кардиоцитопротекторной терапии в стандартных дозировках достигнуть не удается.

Список литературы

1. Белоусов С.С., Садковая Р.М. Содержание ионизированного кальция в плазме крови при хронической ишемической болезни сердца.// Советская медицина.-1984-№7-С.3-5.
2. Горб Г.Д., Руденко Н.Н., Шевчук И.А., Алемасова А.С. Фракционный состав кальция сыворотки крови при перекисном варианте течения хронической ишемической болезни сердца//Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность. Здоровье.-1989-С.48-51.
3. Загорулько А.К., Филоненко Т.Г., Тришина С.В., Каладзе Н.Н. Влияние нифедипина и оротата калия на характер процесса репарации при бронхиальной астме в эксперименте // Імунологія та алергологія.- 2005.-
№4.- С. 25-28.
4. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., и др. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца// Бюлл. Эксперементальной биологии и медицины.-1983-№4-С.46-48.
5. Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Антагонисты кальция и бронхиальная астма // Укр. мед. альманах.- 2003.- Т.6,
№6.- С. 213-216.
6. Кирга П.К., Вигел Э.Л., Манник Г.Н. Значение нарушений гомеостаза кальция в механизме развития ишемической контрактуры сердца// Кардиология.-1987-№7-С.76-80.
7. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Современные представления о синдроме миокардиальной ишемии.//Кровообiг та гемостаз.-2003-№1-С.8-17.
8. Михно М.М., Сукало Е.А., Пристром А.М. Опыт применения милдроната в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца // Therapia.- №2.- 2013.- С. 61-64.
9. Мосиенко Б.И. Использование цитопротекции в комбинации с бетта-блокаторами у пациентов с ишемической болезнью сердца при плановых оперативных вмешательствах на органах брюшной полости
//Международный медицинский журнал.-2010.-№4.-С.104-108.
10. Нейко Е.М., Ромаш Н.И. Применение рибоксина и сигетина в лечении ишемической болезни сердца.//Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронарная недостаточность.-1988-Выпуск 20-С.11-15.
11. Пермяков Е.А. Кальций связывающие белки / Е.А. Пермяков.-М.: Наука,1993-С.192.
12. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот.//Рациональная фармакотерапия.-2008-№1-С.48- 53.
13. Серкова В.К., Пикницкий Т.Н., Зайков С.В., Козловский В.А. Метаболическая терапия в клинике внутренних болезней. Методические рекомендации.-Винница,2003-С.20.
14. Тришина С.В. Интерстициальная эктопизация кальция и ее механизмы при бронхиальной астме // Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Москва, 2011.- 205 с.
15. Тришина С.В., Каладзе Н.Н. Активность митохондриальных ферментов и гомеостаз кальция у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы на фоне лечения верапамилом // Здоровье женщины.- 2006.- №1.- С. 208-
211. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів).
16. Тришина С.В., Каладзе Н.Н., Павлов В.В. Влияние антагонистов кальция на легочную кальцифилаксию и активность внутриклеточных дегидрогеназ при бронхиальной астме // Вестник физиотерапии и курортологии.- 2005.- Спецвып.- С. 81-84.(Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів).
17. Филоненко Т.Г., Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Влияние нифедипина и оротата калия на характер патоморфологических изменений при бронхиальной астме в эксперименте // III съезд фтизиатров и пульмонодогов Украины.- К., 2003.- С. 389. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів).
18. Шишкин С.Б., Баранов А.Г. Роль ионов кальция в сопряжении возбуждения сокращением в гладкой мускулатуре коронарных артерий при действии калия // Физиологический журнал.-1980-№5-С.715-720.
19. Buja L.M., Chien K.R., Burton K.P. et al. // Annual Meeting of American Sec. 1nt. Soc. Heart Res. 4th: Proceediny-New York, 1983-P.421-431.