ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

Успехи контрацептивной индустрии способствовали широкому внедрению в клиническую практику современных методов контрацепции, в том числе гормональных контрацептивов. Вот уже более пятидесяти лет женщина, ее семья и общество в целом имеют возможность управлять рождаемостью, регулируя количество детей и время их появления на свет. [18]

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире средствами гормональной контрацепции пользуются более 120 миллионов женщин. С учетом такой популярности комбинированных оральных контрацептивов (КОК) особую роль приобретает всестороннее и грамотное консультирование женщин по вопросам использования различных методов планирования семьи с обязательным обсуждением всех недостатков и преимуществ каждого метода. [7]

Несмотря на большой опыт применения гормональных контрацептивов (ГК) с целью предохранения от нежелательной беременности, до настоящего времени некоторые аспекты безопасности их использования остаются предметом обсуждений. В 2005 г. было опубликовано мнение экспертов WHO/ International Agency for Research on Cancer (IARC), которые классифицировали половые стероиды как канцерогенные. Это утверждение вызвало бурную дискуссию. В частности, H. P. Schneider и соавт. (2005), A. O. Mueck (2008) и другие исследователи указали, что данная характеристика половых стероидов, прежде всего эстрогенов, не основана на количественной оценке риска, и напомнили медицинской общественности о том, что задача WHO — идентифицировать потенциальные канцерогены в соответствии с данными экспериментов, а не приравнивать гормоны к канцерогенам, таким как асбест и табак. По мнению оппонентов экспертов WHO/IARC, клиницистам при принятии решений о назначении половых гормонов нужно прежде всего принимать во внимание результаты анализа соотношения риска и пользы .[16]

В Российской Федерации гормональная контрацепция не является основным методом регулирования рождаемости. Согласно официальной статистике, показатель использования гормональной контрацепции весьма оптимистичен (2010  г. — 124,0 на 1000  женщин  фертильного возраста), однако реальная частота потребления современных комбинированных оральных контрацептивов, с учетом длительности приема свыше 13 циклов, не превышает 4%. [9]

В зависимости от состава различают комбинированные оральные эстроген-гестагенные контрацептивы (КОК) и чисто гестагенные контрацептивы. Каждая таблетка КОК содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяют синтетический эстроген – этинилэстрадиол, в качестве прогестагенного – синтетические прогестагены. По суточной дозе эстрогенного компонента различают КОК в состав которых входит этинилэстрадиол: высокодозированные – содержат 50 мкг/сут.; низкодозированные – не более 30–35 мкг/сут.; микродозированные – содержат микродозы этинилэстрадиола – 20 мкг/сут. В настоящее время для контрацепции принято использовать низкодозированные и микродозированные препараты. [17].

В зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена КОК подразделяются на два основных типа: монофазные – с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена; многофазные – трехфазные с переменной дозой эстрогена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген). Так же существуют трехфазный КОК с более плавным переходом концентрации гормонов – микродозы эстрадиола валерата, а затем эстрадиола валерата в комбинации с диеногестом. [35].

Препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 35 мкг/сутки и низкоандрогенным гестагеном. Трехфазные КОК можно рассматривать в качестве препаратов резерва при появлении признаков эстрогенной недостаточности на фоне монофазной контрацепции (плохой контроль цикла, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо). Кроме того, трехфазные препараты показаны для первичного назначения женщинам с признаками эстрогенной недостаточности.

Подбор КОК происходит по схеме: целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода комбинированной  оральной контрацепции для данной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ; выбор конкретного препарата с учетом его свойств и, при необходимости, лечебных эффектов, консультирование женщины о методе комбинированной оральной контрацепции [31]; наблюдение за женщиной в течение 3–4 мес., оценка переносимости и приемлемости препарата, при необходимости – решение о смене или отмене КОК; диспансерное наблюдение за женщиной в течение всего времени использования КОК.

В первые месяцы после начала приема КОК организм адаптируется к гормональной перестройке. КОК не оказывает отрицательного влияния на вес женщины. [37] В этот период могут появляться межменструальные мажущие или, реже, прорывные кровотечения, а также другие побочные эффекты, связанные с нарушением гормонального равновесия. Если нежелательные эффекты не проходят в течение 3–4 мес., возможно, препарат следует поменять (после исключения других причин – органических заболеваний репродуктивной системы, пропуска таблеток, лекарственного взаимодействия). Если женщина не удовлетворена препаратом первого выбора, препарат второго выбора подбирают с учетом конкретных проблем и побочных эффектов, возникших у пациентки [10].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) пользуются большой популярностью во всем мире не только благодаря своей противозачаточной надежности, но и по причине дополнительных профилактических и лечебных эффектов. В результате врачи во всем мире назначают КОК не по прямым показаниям – для контрацепции, а для лечения гинекологических заболеваний [18]. Среди благоприятных эффектов КОК помимо контрацепции, используемых в лечебных целях, на одном из первых мест стоит их способность регулировать менструальный цикл [13,20].

Данные доказательных исследований Кокрановской библиотеки за 2008–2012 гг., лежащие в основе систематических обзоров, показали, что при меноррагии и дисфункциональных маточных кровотечениях (ДМК) рекомендуется циклическое использование КОК для обеспечения гемостаза и профилактики ДМК, может также применяться непрерывный пролонгированный режим использования КОК. Согласно статистике, дисменорея диагностируется у 90% женщин. Прием КОК приводит к снижению локального уровня простагландинов в эндометрии и миометрии с эффективностью 70–80% [23].

Новые возможности использования КОК при предменструальном синдроме (ПМС) открылись при внедрении в клиническую практику этинилэстрадиол в сочетании с дроспиреноном, это позволило существенно снизить эстрогензависимые признаки ПМС (отеки, повышение АД, головные боли, увеличение массы тела). Увеличение продукции андрогенов способствует формированию абдоминального ожирения, нарушениям липидного обмена (снижение уровня липопротеидов высокой плотности) и создает предпосылки для развития метаболического синдрома. Дроспиренон обладает выраженной антиандрогенной активностью за счет блокады рецепторов андрогенов в органах-мишенях, сопоставимой с действием классического антиандрогенного гестагена – ципротерона ацетата, но имеет преимущество метаболически нейтрального вещества. [22] Дополнительная антиандрогенная особенность действия дроспиренона заключается в отсутствии снижения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (многие КОК снижают его уровень, приводя к увеличению фракции свободных андрогенов). В первую очередь антиандрогенные эффекты дроспиренона оказывают благоприятное действие при дисфорических расстройствах, свойственных ПМС, таких как раздражительность, нервозность, перепады настроения, агрессивность [11]. Дроспиренон, единственный из всех гестагенов, имеет еще и антиминералокортикоидный эффект, благодаря которому у женщин не происходит задержки жидкости, прибавки массы тела, нет явлений мастодинии [2,24,32,36].

Угревая сыпь может быть проявлением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), врожденной гиперплазии коры надпочечников, а также являться следствием гиперпродукции дигидротестоcтерона. Наличие угревой сыпи у молодых женщин имеет большую социальную значимость, т. к. изменения внешности могут приводить к развитию чувства неуверенности в себе, ухудшать социальную адаптацию и вести к развитию тяжелых неврозов. В настоящее время хорошо изучена эффективность препарата этинилэстрадиола (ЭЭ) 35 мкг и 2 мг ципротерона ацетата (ЦПА) как на состояние кожи, так и на избыточный рост волос у женщин с различными видами гиперандрогенемии. Доказана его высокая эффективность при лечении больных СПКЯ. [14, 15, 24].

Одним из главных лечебных показаний к использованию пролонгированных режимов КОК считается эндометриоз – патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, по морфофункциональным свойствам сходной с тканью эндометрия [25]. Явная зависимость симптомов эндометриоза от гормональных флуктуаций в течение менструального цикла и его регресс во время беременности и после менопаузы позволяет обосновывать дисгормональную природу заболевания. Исходя из этого, основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза является подавление секреции эстрадиола. С этой целью применятся такие варианты гормональной терапии, как синтетические прогестины, антигонадотропины, агонисты гонадолиберина. [30]. В ряде проспективных исследований женщины с эндометриозом и постоянной дисменореей (сохранявшейся, несмотря на циклический прием оральных контрацептивов) было отмечено существенное уменьшение симптомов эндометриоза при ежедневном, непрерывном использовании. Поэтому при наличии дисменореи, как основной жалобы больной эндометриозом, именно пролонгированный режим приема является оптимальным. Длительный прием этинилэстрадиола в комбинации с диеногестом в течение 3–6 месяцев без перерыва значительно снижает выраженность боли и способствует повышению качества жизни пациенток [5].

Эпидемиологические исследования показали снижение риска развития рака эндометрия на 50% у женщин, использующих КОК, по сравнению с женщинами, которые их не применяют. Снижение риска наблюдается в течение 20 лет после окончания использования. Длительное применение КОК ассоциируется со снижением риска развития гиперплазии эндометрия. Чистые прогестины (дидрогестерон, линестренол, левоноргестрел, норэтистерона ацетат и др.) также могут использоваться для лечения простой гиперплазии. Эффективность составляет 96% [23].

Современные КОК эффективно регулируют менструальный цикл, купируют дисменорею и предменструальный синдром, ликвидируют  гипоэстрогению, гиперандрогению, снижают риск развития ВЗОМТ и анемии, снижают риск развития рака эндометрия, яичников, доброкачественных заболеваний молочной железы и др. [1,3,19,25,27]. Нарушение обмена веществ при СПКЯ может привести к целому ряду заболеваний, в том числе и раку эндометрия. Длительное влияние эстрогена на эндометрий при дефиците прогестерона является частой причиной гиперплазии, что при отсутствии лечения может прогрессировать до карциномы, даже у женщин в пременопаузе. Стратегия сокращения риска рака при СПКЯ включает в себя, в первую очередь, использование КОК, а также индукцию овуляции, мероприятия, направленные на снижение веса (диета, физические нагрузки). Как известно, экстренная контрацепция (ЭК) дает возможность контролировать репродуктивное здоровье [23].

Разработано несколько схем пролонгированного использования оральных контрацептивов. Схема короткого дозирования позволяет увеличить интервал между менструациями и задержать их наступление на 1–4 недели. Схемы длительного дозирования разработаны для предотвращения наступления менструаций на срок от 7 недель до нескольких месяцев, это уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.

Применение схем короткого дозирования было предложено для отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или задержки кровотечения отмены у женщин, использующих КОК. Применение схем длительного дозирования по медицинским показаниям включает разные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и т.д. [6, 33]. По некоторым данным, у большинства женщин, предпочитающих регулярные кровотечения отмены на фоне приема КОК, основная причина такого решения – страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация – естественный процесс. При СПКЯ непрерывное лечение монофазными оральными контрацептивами вызывает более выраженное подавление выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выраженный терапевтический эффект [4,12]. Во время приема оральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться. Однако требуется проведение дополнительного клинико- лабораторного обследования пациенток, учитывая возможность сочетания СПКЯ с разными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, проявляющиеся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исчезающие в течение менструации. Во время применения оральных контрацептивов в соответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональных препаратов.

Хотя глубокое подавление активности яичников, вызываемое гормональными контрацептивами, может во многих случаях приводить к аменорее, недостаточность эстрогенов не развивается, поскольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пероральных контрацептивов при его завершении не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность [27].

Очень важен вопрос, который возникает у многих авторов: взаимосвязь комбинированных оральных контрацептивов и рака молочной железы. Потенциальная связь между приемом комбинированных гормональных контрацептивов, раком молочных желез (РМЖ) и смертностью, связанной с РМЖ, — предмет целого ряда исследований последних 20 лет. Ряд исследований свидетельствует о том, что риск рака молочной железы может меняться в зависимости от носительства определенных генов, возраста, этнической принадлежности женщин и наличия прочих факторов риска, например, ожирения.[34]

Множеством авторов отмечено отсутствие связи возникновения рака молочных желез с приемом современных гормональных контрацептивов, в отличие от КОК, применявшихся до 1975 года, использование которых было ассоциировано с возрастанием риска РМЖ [29].

Сведения о влиянии гестагенов на морфофункциональные свойства клеток молочной железы немногочисленны. Возможный механизм положительного действия гормональных контрацептивов на ткани молочных желез заключается в способности стероидов блокировать выработку гонадотропинов и подавлять овуляцию, вызывая децидуальный некроз гиперплазированного эпителия долек и протоков молочных желез, а также снижение пролиферативной активности. Неконтрацептивные свойства КОК определяет прогестаген, входящий в их состав. Согласно некоторым исследованиям, гестагены не влияют на активность ферментов, контролирующих синтез эстрогенов в молочной железе. Показано, что гестоден и дезогестрел угнетают эстрогениндуцированную пролиферативную активность раковых клеток молочной железы, а левоноргестрел не влияет на нее. Для молочных желез особенно важен антиминералокортикоидный эффект гестагена, в частности дроспиренона. КОК, содержащие дроспиренон, препятствуют задержке жидкости в организме, уменьшая нагрубание молочных желез в предменструальный период [8].

Таким образом, гормональная контрацепция в современном мире является одним из компонентов здорового образа жизни, эффективным методом сохранения репродуктивного здоровья женщины и защитой от нежеланной беременности и профилактикой рака молочной железы.

Список литературы

1.       Баранов И.И. Комбинированные оральные контрацептивы. Издательство: Доктормедиа (Москва),2013; С. 745-750.

2.       Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова Е.М. Опыт применения дроспиренонсодержащего гормонального контрацептива // РМЖ. 2011. № 1. С. 22–24.

3.       Гормональная контрацепция без этинилэстрадиола: ожидания, возможности, перспективы / М. Б. Хамошина [и др.] // Доктор.Ру. 2011. № 9. Ч. II. Эндокринология. С. 15–20.

4.       Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Чеботникова Т.В. и др. Распространенность и клиническая картина синдрома поликистозных яичников в популяции Москвы // Проблемы эндокринологии. – 2011. – Том 56, № 4. – С. 3–8.

5.       Зазерская И.Е., Кузнецова Л.В. Место комбинированных оральных контрацептивов в лечении эндометриоза // Проблемы репродукции. 2015. Т. 21. № 3. С. 106 – 110

6.       Захарова Н.Н., Дворянский С.А. Результаты применения комбинированных оральных контрацептивов с дроспиреноном у женщин с синдромом поликистозных яичников. Издательство:«Практика», 2011. С. 76-79.

7.       Камалова К.А., Ящук А.Г. Комбинированные оральные контрацептивы и вагинальное здоровье //Медицинский вестник Башкортостана. Том 11, № 3 (63), 2016

8.       Леонидова Т.Н., Микова В.Н. Гормональная контрацепция и маммологические риски // Доктор Ру.Гинекология и эндокринология 2016. № 3. С.15 –17.

9.        Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция у женщин высокого риска: пути решения проблемы // Межевитинова Е.А., ,Хамошина М.Б., Руднева О.Д., Иванова Е. В., Зорина Е. А. // Гинекология Доктор.Ру. 2012. № 1(69). С. 27–33.

10.     Поздняк А.О. Медикаментозная терапия предменструального синдрома // Акушерство и гинекология. 2011. № 8. С. 117–120.

11.     Прилепская В.Н. Контрацептивные гормоны в лечении и профилактике гинекологических заболеваний // Гинекология, 2011. С. 3–5.

12.    Ружило О.С. Пути восстановления менструальной функции при синдроме поликистозных яичников.УО “Витебский государственный медицинский университет”. 2014. С. 175-176.

13.     Савельева И. С. Контрацепция после аборта: на чьей вы стороне? // И. С. Савельева, М. Б. Хамошина // Доктор.Ру. 2011. № 9. С. 54–57.

14.     Соболева Е.Л. Журнал акушерства и женских болезней. Издательство: ООО "Эко-Вектор" (Санкт- Петербург), 2011. С. 53-56.

15.    Соболева     Е.Л.      Этиология,      клиника      и      лечение      синдрома     поликистозных      яичников.Издательство: ЛДВ-групп (Москва), 2012. С. 88-98.

16.     Сутурина Л.В. Комбинированные гормональные контрацептивы и рак молочной железы// Контрацепция. Доктор.Ру. 2013. № 1 (79).

17.    Тихомиров А.Л., Батаева А.Е. Эволюция комбинированной гормональной контрацепции. 2011. Т.10(4). С. 71–75.

18.     Унанян А.Л., Аракелов С.Э., Полонская Л.С. и др. Дисменорея: практические аспекты патогенеза, клиники и терапии // Гинекология. Эндокринология. Доктор.Ру. 2014. № 1 (89).

19.     Унанян А.Л., Руднева О.Д. Синдром гиперандрогенизма в практике гинеколога. М.: Редакция журнала StatusPaesens, 2014. С. 20.

20.    Хамошина М. Б. Влияние комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат, на качество жизни женщин / М. Б. Хамошина, А. В. Носова, Е. А. Зорина // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2012. № 1. С. 33–36.

21.     Хамошина М. Б. Комбинированные оральные контрацептивы и венозные тромбозы: современный взгляд на проблему/ Хамошина М. Б., Зорина Е.А., Цапиева Е.О., Рукавцова Ю.С., Гончарова О.В.// Доктор.Ру. Контрацепция . 2013. № 1. С. 44–48.

22.     Шатунова Е.П., Степанова Ю.В. Применение гормональных контрацептивов. Акушерство и Гинекология. 2011; С. 106-110.

23.      Эффективнаяфармакотерапия. Издательство: Медфорум (Москва) № 4, год 2011. С. 40-46.

24.     Colonna L., Pacifico V., Lello S., Sorge R., Raskovic D., Primavera G. Skin improvement with two different oestroprogestins in patients affected by acne and polycystic ovary syndrome: clinical and instrumental evaluation. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04292.x.

25.     Diagnosis and management of endometrial hyperplasia / A.J. Armstrong [et al.] // J Minim Invasive Gynecol.– 2012.– Vol. 19.– №5.– P. 562–571.

26.     Edith Vaisberg. Choices method of contraception: combined oral contraceptives. The University of Sydney NSW 2014 Australia. P. 12-14.

27.     Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit. Emergency Contraception update// The Journal of Family Planning and Reproductive Health Care. 2011. Vol. 32 (2).

28.     Folate status and homocysteine levels during a 24-week oral administration of a folate-containing oral contraceptive: aran - domized, double-blind, activecontrolled, parallel-group, US-based, multicenter study / Sr. S. Bart// Contraception. 2012. Vol. 85. Iss. 1. P. 42–50.

29.    Iodice S., Barile M., Rotmensz N., et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA ½ carriers:      a meta-analysis.//European journal of cancer, 2010. № 46. P. 2275–2284

30.    Landrum, L.M. Endometrial Hyperplasia, Estrogen Therapy, and the Prevention of Endometrial Cancer /L.M. Landrum, R.E. Zuna, J.L. Walker // Clinical Gynecologic Oncology. Eight edition / Di Saia PJ, Creasman WT: Elsiver, 2012.– P. 123–129.

31.    Lopez-del Burgo C. Women’s attitudes towards mechanisms of action of birth control methods: a cross sectional study in five European countries/ C.Lopez-del Burgo// Journal of Clinical Nursing. – 2013. – № 22. – P. 3006-3015.

32.    Machado R.B., Pompeil de M., Giribela A.G., Giribela C.G. Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive benefits // Womens Health (LondEngl). 2011. Vol. 7(1). P.19–30.

33.    Navaratnarajah R., Pillay O.C., Hardiman P. et al. Polycystic ovary syndrome and endometrial cancer // Semin. Reprod. Med. – 2011. – Vol. 26, N 1. – P. 62–71.

34.    Perks C.M., Holly J.M. Hormonal mechanisms underlying the relationship between obesity and breast cancer // Endocrinol Metab Clin North Am, 2011. № 40(3). P. 485–507.

35.    Potter J., Santelli J.S. Adolescent contraception: review and guidance for pediatric clinicians // Minerva Pediatr. 2015. Vol. 67(1). P. 33–45.

36.    Sitruc R., Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids // J. Med. 2011. Vol. 12(2). P. 63–75.

37.    Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome // Contracept. Reproduct. Health Care. 2011. Vol. 5 (5). P. 305–314.