03 января 2016г.
Вступление
Среди неврологических проявлений гормонопродуцирующихмикропролактином гипофиза у женщин репродуктивного возраста ведущее место занимают синдромы головных болей и вегетативной дисфункции (СВД). В структуре СВДособая роль принадлежит паническим атакам (ПА), как самым ярким проявлениям вегетативнойдезадаптации[6,8,9]. По данным литературы распространенность головных болей среди данной группы больных составляет более 40%, СВД по данным разных авторов – от 10 до 67%[3]. Высокая частота встречаемости указанных синдромов в рассматриваемой группе больных, существенное снижение качества жизни, связанное с ними, придает проблеме не только медицинское, но и социальное значение.
В цепи патогенетических событий, развивающихся на фоне гиперпролактинемии, главную роль играют нарушения взаиморегуляции в цепи дофамин – пролактин – гонадотропины – женские половые гормоны. Неоднозначный, но, определенно весомый, вклад несет дисбаланс связейв.у. цепи с норадреналинергической, адренергической и серотонинергической системами, а также с обменом таких биологически активных веществ, как гистамин, гамма-аминомаслянная кислота, ацетилхолиβн, -эндорфин, тахикининА и В, субстанция Р, вазопрессин, участвующих в регуляции синтеза пролактина[1,2,5,7].
В свете последних открытий в области нейроэндокринологии, уровень гипофизарных гормонов в крови считается индикатором моноамино-пептидных отношений ввысших регуляторных структурах головного мозга, в том числе надсегментарном вегетативном аппарате, лимбико-ретикулярномкомплексе[1,2,5]. Теория моноаминергического дисбаланса, прежде всего соотношения серотонина и дофамина, рассматривается нами как основа патогенеза головных болей и СВДу женщин репродуктивного возрастас гормонопродуцирующимимикропролактиномами гипофиза.
Считается, что при успешном проведении патогенетической терапии гиперпролактинемии, неврологические проявления нивелируются [1,10,11]. Однако нормализация гормонального статуса данной группы пациенток требует достаточно продолжительного промежутка времени, исчисляемого месяцами. Это обосновывает необходимостьсимптоматического лечения ведущих клинических расстройств в комплексе с гормональной коррекцией.
Цель работы
Цель нашей работы - анализ динамики частоты ПА, клинических характеристик головной боли, показателей резистентности и пульсативностиинтракраниальных артерий, венозного оттока на фонепроводимойпатогенетическойтерапиив зависимости от гормонального статусабольных. Анализзависимостичастотывозникновения ПА от нарушенийовариально-менструальногоцикла,какмаркера сбоя в системегипоталамус – гипофиз - яичники у больных с гормонопродуцирующимимикропролактиномамигипофиза.
Материалы и методы
В проведенном исследовании участвовали 72 пациентки в возрасте 18 -32 лет, которые были распределены на две группы:
основная группа, А (n=52)– женщины репродуктивного возраста с диагностированнымигормонопродуцирующимимикропролактиномама гипофиза; контрольная группа, В (n=20) – женщины без патологии гипофиза.
В зависимости от степени нарушения овариально-менструального цикла все пациентки группы А были распределены на три клинические подгруппы:
Подгруппа А-1 (n=20): женщины с эпизодами олиго- и опсоменореи (1-3 раза в год) на фоне нормального менструального цикла. Критерии гормонального фона: гиперпролактинемия, относительнаягиперестрогенемия.
Подгруппа А-2 (n=26): пациентки с эпизодами аменореи (1 -2 раза в год), чередующиеся с восстановленными менструальными циклами. Критерии гормонального фона: гиперпролактинемия, гипоестрогенемия, гипопрогестеронемия.
Подгруппа А-3 (n=6): стойкая вторичная аменорея свыше 6 месяцев. Критерии гормонального фона:гиперпролактинемия, выраженные гипоестрогенемия, гипопрогестеронемия, гиперкортизолемия.
Методы исследования: нейровизуализация (МРТ или КТ головного мозга с внутривенным усилением); лабораторные исследования уровней гормонов (пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЕА-с), кортизола и др.) иммуноферментными методами на автоматических иммунохемилюминисцентных анализаторах – Cobas 6000 (e 601 модуль)на тест-системах RosheDiagnostics (Швейцария); дуплексное сканирование экстра-, интракраниальных сосудов на ультразвуковомсканере ©saoteMyLabtm 50XVision;ЭЭГ (беспроводнойтелеметрическийэнцефалограф с опциейвидеомониторингаTredexExpertTMCompact-Video).
Для классификации головных болей использовалась международная классификация головных болей второго пересмотра (2004г.).
Диагностика СВДбазировалась на диагностических критериях МКБ-10.
Проведен детальный анализ жалоб больных, изучен анамнез, стандартные клинические показатели.
Статистическая обработка результатов: ряды количественных данных проверялись на нормальность статистического распределения с помощью критериев «хи-квадрат» и W Шапиро-Уилка; использовались параметрические статистические методы: средние арифметические и стандартные ошибки в качестве точечных и интервальных оценок для количественных данных, а также диапазон значений (от минимального до максимального значения), критерий Стьюдента с двусторонней критической областью для связанных и несвязанных выборок. Обработку результатов проводили в специализированном программном пакете «Medstat». Результаты и их обсуждение
В основной группе (n=52) головные боли, выявленные у 45 пациенток (87%), относятся к рубрикам:
возможная мигрень (71,2%),
возможная частая эпизодическая головная боль напряжения без вовлечения перикраниальной мускулатуры (15,5%),
головные боли, полностью не попадающие под диагностические критерии (неклассифицируемые) (13,3%).
Последний клинический вариант имел общие черты с мигренью и головной болью напряжения.
По нашим наблюдениям, головные боли относятся к ранним проявлениям гиперпролактинемии, развиваются на фоне качественных изменений нейромедиаторного обмена, гормонального статуса женщин в дебюте заболевания и нейроэндокринногенного нарушения регуляции тонуса сосудистой стенки церебральных сосудов.
Вышесказанное подтверждается изменениямиследующих показателей дуплексного сканирования экстра- и интракраниальных сосудов у больных с головными болями: снижения индексов резистентности и пульсативности в интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов, затруднения венозного оттока по вене Розенталя, максимально представленных в подгруппе больных А-1. А такжеположительной динамикой показателей кровотока на фоне проводимой патогенетической терапии (Табл. 1).
Таблица 1
Динамика показателей кровотока на фоне проводимой патогенетической терапии у больных в подгруппе А-1в сравнении с контрольной группой (описательные статистики результатов исследований в группах А-1 и контрольной; статистическая значимость изменений значений параметров на фоне терапии, а также значимость различий в уровнях параметров в группе А-1 до терапии и на фоне терапии по сравнению с контрольной группой)
|
ар а м ет р ы
|
Исходные данные
|
На фоне проводимой терапии
|
р
– статистическая значимость
|
|
диапаз он
|
M±m
|
диапаз он
|
M±m
|
диапаз он
|
M±m
|
диапаз он
|
M±m
|
ИП
|
ИР
|
|
ИП
|
ИР
|
ИП
|
ИР
|
|
Интрацеребральные артерии, группа А-1
|
Значимость изменений показателей
|
|
|
|
на фоне терапии
|
|
М А
|
0.42-
0.58
|
0.518±0.01
0
|
0.46-
0.55
|
0.522±0.00
5
|
0.51-
0.79
|
0.654±0.02
0
|
0.52-
0.79
|
0.697±0.02
0
|
<0.001
|
<0.001
|
|
М А
|
0.42-
0.53
|
0.491±0.00
7
|
0.43-
0.6
|
0.548±0.01
0
|
0.47-
0.74
|
0.680±0.01
4
|
0.55-
0.73
|
0.641±0.01
3
|
<0.001
|
<0.001
|
|
М А
|
0.46-
0.57
|
0.519±0.00
8
|
0.47-
0.59
|
0.545±0.00
8
|
0.47-
0.79
|
0.732±0.01
5
|
0.48-
0.76
|
0.656±0.02
1
|
<0.001
|
<0.001
|
|
А
|
0.44-
0.58
|
0.532±0.00
9
|
0.44-
0.56
|
0.530±0.00
6
|
0.50-
0.81
|
0.686±0.02
1
|
0.70-
0.79
|
0.743±0.00
6
|
<0.001
|
<0.001
|
|
А
|
0.45-
0.53
|
0.502±0.00
5
|
0.41-
0.55
|
0.509±0.00
8
|
0.51-
0.76
|
0.681±0.01
7
|
0.66-
0.79
|
0.741±0.00
7
|
<0.001
|
<0.001
|
|
|
ВеныРозенталя, группа А-1
|
Р
– статистическая значимость
|
|
диапазон
|
M±m
|
диапазон
|
M±m
|
Значимость изменений показателей на фоне терапии
|
|
К
|
18-23
|
20.300±0.398
|
13-16
|
14.300±0.219
|
<0.001
|
|
Контролная группа
|
р – статистическая значимость
|
р – статистическая значимость
|
|
диапаз он
|
M±m
|
диапаз он
|
M±m
|
ИП
|
ИР
|
ИП
|
И Р
|
|
ИП
|
ИР
|
|
Интрацеребральные артерии, контрольная группа
|
Сравнение с контролем показателей до терапии
|
Сравнение с контролем показателей на фоне терапии
|
|
0.7-
0.91
|
0.806±0.014
|
0.64-
0.82
|
0.751±0.013
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
|
0
.64-
0.87
|
0.765±0.016
|
0.62-
0.83
|
0.723±0.016
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
|
0.65-
0.85
|
0.738±0.015
|
0.66-
0.77
|
0.724±0.009
|
<0.001
|
<0.001
|
0.736
|
<0.001
|
|
0.64-
0.84
|
0.764±0.012
|
0.63-
0.79
|
0.735±0.010
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
0.399
|
|
0.64-
0.81
|
0.759±0.010
|
0.67-
0.79
|
0.751±0.007
|
<0.001
|
<0.001
|
<0.001
|
0.151
|
|
Вены Розенталя, контрольная группа
|
р – статистическая значимость
|
р – статистическая значимость
|
|
диапазон
|
M±m
|
Сравнение с контролем показателей до терапии
|
Сравнение с контролем показателей на
фоне терапии
|
|
12-15
|
13.600±0.245
|
<0.001
|
<0.001
|
примечания: M±m – соответственно среднее арифметическое и величина стандартной ошибки; р – уровень статистической значимости.
Выявляются существенные клинически выраженные различия в средних значениях показателей группы А- 1 до терапии и на ее фоне, и при этом наблюдаются высоко значимые сдвиги в сторону нормализации всех измеренных показателей на фоне терапии, о чем свидетельствуют высокие показатели статистической значимости (для всех показателей р<0.001).
Сопоставление средних значений в группе А-1 до терапии с контрольной и на фоне терапии с контрольной позволило определить, что различия в средних величинах, изначально крайне существенные с точки зрения клинической и статистической значимости, становятся меньше как в абсолютном выражении, так и с точки зрения статистической значимости.Различия, при этом, остаются все еще высоко значимыми по большинству параметров, однако по некоторым из них практически приближаются ктаковым у контрольной группы: ЗМА-ИП, ПА(сегмент v4)-ИР, ОА-ИР.
Таким образом, терапия весьма эффективна как с точки зрения изменения состояния конкретного пациента, так и в отношении приближения значений его показателей к таковым у контрольной группы.
СВД диагностировану 24 пациенток (46%) основной группы. При этом у 8 из них (33%) СВД протекал по пароксизмальному типу – по типу ПА.
При анализе частоты выявления СВД и ПА соответственно выделенным подгруппам больных получены результаты, указанные в Таблице 2, отражены на Диаграмме 1.
Таблица 2
Частота выявления СВД среди больных основной группы в зависимости от степени нарушения овариально-менструального цикла
|
Параметры
|
Подгруппа А-1(n=20)
|
Подгруппа А-2(n=26)
|
Подгруппа А-3(n=6)
|
Контрольная группа В(n=20)
|
|
СВД
|
6(30%)
|
14(54%)
|
4(66%)
|
0%
|
|
ПА
|
-
|
5(19%)
|
3(50%)
|
0%
|
Диаграмма 1. Частота выявления ПА среди больных с СВД в зависимости от степени нарушения овариально-менструального цикла
Обнаружена прямая зависимость между частотой возникновения СВД, ПА в том числе, и степенью нарушения гормонального статуса, что позволяет рассматривать вегетативные нарушения и, особенно ПА, как проявление поздних, глубоких, количественных расстройств в гипоталамо-гипофизарной системе у больных с микропролактиномами гипофиза.
Отмечена положительная динамикау больных с ПА на фоне лечения селективным ингибитором обратного захвата 5-гидрокситриптаминапароксетином в среднетерапевтической дозе 40мг в течение12 недель в виде уменьшения частоты пароксизмов, их редукции. У значительной части больных (40%) ПА прекратились (Диаграмма 2).
Диаграмма 2. Частота выявления ПА среди больных с СВД на фоне терапии пароксетином
Этот факт с одной стороны позволяет считать данную группу препаратов патогенетически оправданной, с другой - служит аргументом в пользу теории моноаминергического дисбаланса, возникающего у больных с гормонопродуцирующимимикропролактиномами гипофиза.
Список литературы
1. Ахкубекова Н.К. Взаимодействие эстрогенов, прогестерона и дофамина в регуляции секреции пролактина // Проблемы эндокринологии 2009. Т. 55, № 6. С. 46 - 48.
2. Бабичев В.Н. Организация и функционирование нейроэндокринной системы // Проблемы эндокринологии. 2013. Т59, №1. С 62-69.
3. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис, … д. мед.наук. М.,2007.14с.
4. Калинченко С.Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии: Избранные лекции. М.: Практическая медицина, 2010. 94с.
5. Карева Е.Н., Олейникова О.М., Панов В.О. и др. Эстрогены и головной мозг // Вестник РАМН. 2012. №2. С. 48 - 59.
6. Лмелин Л.В., Богданова ЮЛ., Корешкина М.И. и др. Диагностика первичных и симптомaтическиx форм xpонической ежедневной головной боли // Журнал неврологии и псиxиaтpии. 2011. №1. С. 86 - 88.
7. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Хроническая боль. Патогенез, клиника, лечение. Учебное пособие для врачей. М: АртинфоПаблишинг, 2009. 84 с.
8. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканич М.А. Нейроэндокринные опухоли: Руководство. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010. 240с.
9. Antonio Ciccarelli, Adrian F. Daly, Albert Beckers. The Epidemiology of Prolactinomas // Pituitary. 2010. Vol. 8. № 1. Р. 3 - 6.
10. Coire C.I., Smyth H.S., Rosso D., Horvath E., Kovacs K. A. Оuble pituitary adenoma presenting as a prolactin- secreting tumor with partial response to medical therapy // Case report. EndocrPathol. 2010. Vol. 21. №2. Р. 135- 138.
11. Dos Santos Nunes V., El Dib R., Boguszewski C.L., Nogueira C.R. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis // Pituitary. 2011. Vol. 14. №3. Р.259- 265.
