22 мая 2016г.
В последнее время ожирение – патологическое увеличение массы тела за счет избыточного накопления жировой ткани – распространено все шире, особенно актуальной эта проблема становится для развитых стран. По данным ВОЗ, избыточную массу тела имеют до 30% жителей планеты [4], что позволяет охарактеризовать данную болезнь как новую неинфекционную «эпидемию» XXI века. В частности, в России по результатам выборочных исследований, не менее 30% трудоспособного населения страны имеют избыточную массу тела и 25% – ожирение [3].
При сохранении таких высоких темпов роста заболеваемости к 2025 г. ожидается двукратное увеличение числа страдающих ожирением.
Ожирение – типичный пример мультифакторного заболевания, являющегося результатом влияния как генетических факторов, так и факторов внешней среды. К наиболее очевидным факторам внешней среды относят избыточную калорийность пищи с преобладанием жиров и углеводов, беспорядочный режим питания, недостаточный по отношению к количеству потребляемой пищи уровень физической активности, что приводит к дисбалансу между приходом и расходом энергии, и как следствие, – отложение избытка питательных веществ в жировой ткани в виде триглицеридов.
Генетически детерминированная адаптация к рациону с высоким содержанием жиров заключается в том, что их использование в качестве источника энергии усиливается тогда, когда окисление углеводов тормозится. Если содержание жиров в рационе превосходит адаптивные возможности организма, избыток жиров не окисляется и накапливается в адипоцитах, а дефицит энергии пополняется за счет запасов углеводов. Поскольку этот запас невелик, потерю углеводов приходится компенсировать за счет увеличения потребления пиши, либо за счет глюконеогенеза.
Регуляция аппетита и насыщения, потребление и расходование энергии обеспечивается сложной нейрогуморальной системой с каскадным действием и обратными связями. Данные механизмы можно разделить на кратковременные и долговременные [1]. Долговременный механизм включает в себя нейрональные системы (гипоталамус) с вовлечением различных нейротрансмиттеров и обеспечивает регуляцию пищевого поведения и контроль массы тела в течение длительного времени. Таким эффектом долговременной регуляции обладает гормон лептин.
Изучение лептина и его биологического действия начато с экспериментов над животными в 1950-х годах и с тех пор ведется достаточно интенсивно. Лептин представляет собой белок с молекулярной массой 16058 Да, кодируемый геном ob (obese gene, ген ожирения) состоящий из 167 аминокислотных остатков. Лептин преимущественно секретируется адипоцитами белой жировой ткани, кроме того, источником его синтеза являются плацента, скелетная мускулатура, слизистая желудка, эпителий грудных желез. Адипоциты выделяют лептин в кровь прямо пропорционально массе жировой ткани и состоянию питания [4].
Правильно работающая лептиновая система предохраняет человека от развития у него расстройства пищевого поведения – от анорексии и переедания.
Уровень лептина сыворотки коррелирует с общим содержанием жира в организме. Размеры адипоцитов влияют на синтез лептина: чем больше адипоциты, тем больше они вырабатывают лептина. Увеличение экспрессии гена лептина в жировой ткани вызывают прием пищи, инсулин, глюкокортикостероиды, ожирение (кроме случаев мутации гена оb); снижают – голодание, тестостерон, тиреоидные гормоны, холодовое воздействие, физические нагрузки.
Из клеток жировой ткани лептин переходит в кровоток, который доставляет его в головной мозг, где он оказывает влияние на гипоталамус, тормозя экспрессию гена нейропептида Y (NPY) и секрецию самого нейропептида, вызывая снижение потребления пищи. В надпочечниках и гипоталамусе экспрессируется другой фактор – агутисвязанный пептид (AGRP), который также вызывает увеличение массы тела и потребление пищи.
Лептин снижает экспрессию гена AGRP в гипоталамусе, тогда как его отсутствие приводит к резкой экспрессии AGRP в гипоталамусе [6]. Наконец, в процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с α-меланостимулирующим гормоном, который оказывает действие противоположное эффекту NPY, подавляя потребление пищи.
Со временем было установлено, что действие лептина намного разнообразнее. Кроме ЦНС он действует на поджелудочную железу, почки. Лептин повышает активность симпатической нервной системы, что может способствовать развитию гипертензии при ожирении. Кроме того, под влиянием лептина отмечается увеличение реабсорбции натрия в почечных канальцах. Известны также эффекты гормона на ангиогенез, гематопоэз и на рост опухолей, а также лептин принимает участие в процессах фетального развития, стимулирует рост костей и их плотность.
Показано также влияние лептина на иммунную систему. Известно, что тучные люди больше предрасположены к воспалительным и инфекционным заболеваниям.
Лептин нужен и для полового созревания. У девочек для инициирования пубертата необходимо достижение «критической массы» жировой ткани и концентрации лептина. С функциональной точки зрения, достижение «критической массы» жировой ткани имеет биологический смысл именно в женском организме. Возможная беременность и лактация потребуют повышенного расхода энергии, поэтому к началу репродуктивного возраста необходимо создание депо энергии. У мужчин лептин тоже участвует в репродукции: отсутствие эндогенного лептина ведет к гипогонадизму и отсутствию пубертатного развития.
Исходя из приведенных данных, логично предположить, что ожирение развивается во многом из-за недостатка лептина в организме. Однако у многих тучных людей уровень лептина гораздо выше нормы. Из этого следует заключить, что ключевую роль играет не собственно концентрация лептина, а восприимчивость к лептину его рецепторов.
Мутации в гене рецептора лептина обычно вызывают нарушение нормального сплайсинга, в результате в организме образуются неактивные формы рецептора, которые связывают лиганд, но не способны выполнять функцию проводника гормонального сигнала, что индуцирует развитие резистентности к действию лептина. У человека с мутациями в гене лептина или в его рецепторе развивается ожирение, бесплодие, гиперинсулинемия и другие нарушения эндокринных функций [7].
В качестве средства борьбы с ожирением наряду с диетой, возможно использование рекомбинантного лептина, что приводит к потере только жировой массы. В связи с этим лептин можно рассматривать как потенциальное средство борьбы с ожирением. Лептин позволяет не просто снизить вес тела, но и сократить популяцию жировых клеток за счет апоптоза.
Список литературы
1. Бубнова, М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции / М.Г. Бубнова // Cjnsilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. – 2005. – Т.7,№5, С.409–415.
2. Дедов, И.И. Патогенетические аспекты ожирения / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. – 2004. – № 1, С.3–9.
3. Демидова, Т.Ю. Ожирение и инсулинорезистентность / Т.Ю. Демидова // Трудный пациент. – 2006. – №7, С. 87–93.
4. Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко // Русский мед. журнал. – 2001. – Т.9, №2, С.82–87.
5. Романцова, Т.И. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена / Т.И. Романцова, Г.Е. Волкова // Ожирение и метаболизм. – 2005. – №2, С.2–9.
6. Bagnol, D. Anatomy of an endogenous antagonist relationship between Agoutirelated and proopiomelanocortin in brain / D. Bagnol, X.Y. Lu, C.B.Kaelin [et al.] // J. Neurosci. – 1999. – V.19, P. 26.
7. Pankov, Yu.A. Adipose tissue as en endocrine organ regulating growth, puberty, and other physiological functions / Yu.A. Pankov // Biochemistry. – 1999. – V.64? P/601–609.
