Аннотация. Целью данной работы является привлечение внимания педиатров к синдрому Вискотта-Олдрича, а также представление ярких проявлений данной патологии на примере клинического случая. Ранее выявление таких пациентов и оперативное направление их на трансплантацию красного костного мозга значительно увеличивает продолжительность жизни. Особенностью представленного клинического наблюдения, кроме чрезвычайной редкости заболевания, является отсутствие тяжелых системных инфекций, спленомегалии, а также относительная эффективность паллиативной терапии, что может быть связано с вариантом генетического дефекта. Несмотря на позднее проведение иммунореконструктивной терапии, отмечается благоприятный исход при этом потенциально смертельном заболевании. На протяжении двухлетнего периода наблюдения состояние ребенка остается стабильным

Ключевые слова: первичные иммунодефициты, синдром Вискотта-Олдрича, иммунореконструктивное лечение

Синдром Вискотта-Олдрича (WAS) – редкий, Х-сцепленный врожденный иммунодефицит, характеризующийся микротромбоцитопенией, экземой, высоким риском развития опухолей и аутоиммунных заболеваний [1, 2, 3, 4, 5]. Частота встречаемости синдрома Вискотта-Олдрича в мире достигает 1:1000000 родившихся живыми мальчиков [3]. Молекулярный дефект заключается в отсутствии протеина WASP, кодируемого геном, локализованным на коротком плече Х-хромосомы (Xp.11.4-p11.21.) [3]. WASP экспрессируется во всех гемопоэтических клеточных линиях и имеет пять функциональных доменов, связанных с полимеризацией актина и внутриклеточной трансдукцией сигнала [2, 3]. Отсутствие или уменьшение белка WASP способствует дефектному образованию тромбоцитов, а также компрометирует функции клеток, участвующих в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, что приводит к прогрессирующему иммунодефициту [2, 3, 4]. Известно не менее 300 уникальных мутаций в гене WASP, установлены отдельные корреляции между типом мутации и клиническими проявлениями болезни [2].

Заболевание обычно манифестирует в первые месяцы жизни с геморрагического синдрома. Тромбоцитопения и уменьшение размеров тромбоцитов обусловлены их чрезмерным разрушением, аномальным метаболизмом и неэффективным тромбоцитопоэзом [3, 4, 5]. Экзема развивается у 60-80% больных и может напоминать себорейный или пеленочный дерматит [1, 3, 5].

Тяжесть иммунных нарушений у детей с синдромом Вискотта-Олдрича вариабельна. В большинстве случаев формируется комбинированный иммунодефицит с недостаточностью Т-лимфоцитов. Уровень IgG, как правило не изменен, IgM – умеренно снижен, показатели IgA и IgE – повышены [3, 5]. Следствием иммунодефицита являются упорные, часто повторяющиеся инфекции. Характерны отиты, синуситы, пневмонии, диарея, менингиты, а также инфекции, обусловленные H. simplex, CMV, EBV [1, 3, 5]. У 40-70% больных развиваются аутоиммунные заболевания (гломерулонефрит, васкулит, ауоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения), у 13-22% – злокачественные новообразования (лейкоз, лимфома, EBV-ассоциированная опухоль головного мозга) [1, 3]. Средняя продолжительность жизни детей с синдромом Вискотта-Олдрича составляет 6,5 лет. Ведущей причиной смерти становятся инфекции (59%), кровотечения (21%), опухоли (12%) [3, 5].

Единственным методом лечения, восстанавливающим иммунологический и гематологический дефекты, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с общей выживаемостью 84% детей. В недавних исследованиях показана высокая эффективность генной терапии с использованием лентивирусов при отсутствии HLA-совместимого донора [3]. Паллиативная терапия включает заместительное введение внутривенных иммуноглобулинов, а также профилактическое применение антимикробных и противовирусных средств [3, 5].

Приводим клинический случай мальчика с синдромом Вискотта-Олдрича. Больной Р., 01.09.2010 года рождения, от 8 беременности, 2-х преждевременных родов, в 33-34 недели. Масса при рождении – 2530 г., длина тела – 49 см, ОША 7-8 баллов.

В возрасте 1 мес. 20 дней манифестировал геморрагический синдром, госпитализирован в детскую краевую клиническую больницу (ДККБ) г. Ставрополя, где находился с диагнозом: внутриутробная инфекция неуточненной этиологии: пневмония, кардит, анемия 2 степени, тромбоцитопения, токсический гепатоз с холестазом.

С 2-х месяцев – экзема, повторные эпизоды гемоколита, геморрагическая сыпь, гнойный средний отит. В ОАК – снижение уровня тромбоцитов до 50*109/л. В 6-ти месячном возрасте у пациента заподозрен синдром Вискотта-Олдрича. С целью уточнения диагноза рекомендовано генетическое обследование в отделении клинической иммунологии и ревматологии РДКБ (г. Москва), что не было выполнено.

В течение последующих лет ребенок неоднократно госпитализировался в отделение гематологии и онкологии ДККБ в связи с обострением геморрагического синдрома. Наблюдалась стойкая тромбоцитопения до 9*109/л, снижение уровня Hb до 80 г/л, показателей IgM до 0,57 г/л., уровня CD3+CD4+ до 0,45*109/л, увеличение общего IgE до 219 МЕ/мл. В миелограмме – без существенных изменений (недифференцированные бласты – 2,5%, пунктат богат клеточными элементами, полиморфный, красный росток несколько расширен, мегакариоцитарный росток расширен, свободно лежащие единичные тромбоциты). У ребенка регистрировались повторные гнойные отиты, синуситы, низкие показатели тромбоцитов, однако отмечался удовлетворительный результат от паллиативной терапии (внутривенные иммуноглобулины, глюкокортикостероиды, интрон А).

Генетическое исследование выполнено лишь в апреле 2014 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва). Обнаружена мутация в 1 экзоне гена WAS c.100 CGA>TGA, приводящая к замене аргинина на стоп-кодон Arg34X в гомизиготном состоянии (X-хромосома). Таким образом, диагноз синдрома Вискотта- Олдрича был подтвержден. Единственным продуктивным методом лечения могла стать ТГСК. По результатам HLA-типирования обнаружен полностью совместимый сиблинг, явившийся братом больного. В апреле 2015, в возрасте 4 г. 7 мес., мальчику успешно проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Через 2 года после проведения ТГСК состояние стабильное, признаков хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) нет. Общее состояние удовлетворительное, физическое и психомоторное развитие соответствуют возрастной норме. Болеет ОРВИ не более 3 раз в год, вакцинируется по индивидуальному календарю. В ОАК, биохимии крови отклонений от нормы не выявлено. Основные показатели иммунного статуса в пределах нормы.

Особенностью данного клинического наблюдения, кроме чрезвычайной редкости заболевания, является отсутствие тяжелых системных инфекций, спленомегалии, а также относительная эффективность паллиативной терапии, что может быть связано с вариантом генетического дефекта. Несмотря на позднее проведение иммунореконструктивной терапии, отмечается благоприятный исход при этом потенциально смертельном заболевании. На протяжении двухлетнего периода наблюдения состояние ребенка остается стабильным.

 

Список литературы

 

1.      Diffuse Large B Cell Lymphoma in Wiskott-Aldrich Syndrome: A Case Report and Review of Literature / J. Senapati [et al] // Indian J. Hematol. Blood Transfus. – 2014. – Vol. 30. – №1. – P. 309–313. doi: 10.1007/s12288-014-0377-1

2.     Novel WASP mutation in a patient with Wiskott–Aldrich syndrome: Case report and review of the literature / M. Eghbali [et al] // Allergol Immunopathol (Madr). – 2016. – Vol. 44. – P. 450-454. .  doi: 10.1016/j.aller.2015.11.002.

3.    Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott–Aldrich syndrome / M. Bosticardo M. [et al] // Blood. – 2009. – Vol. 113. – P. 6288–6295. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253.

4.      Sokolic R. Assessment of immature platelet fraction in the diagnosis of Wiskott–Aldrich syndrome / R. Sokolic, N. Oden, F. Candotti // Immunological Reviews. – 2015. – № 3. – Р. 49. doi: 10.3389/fped.2015.00049.©

5.     Thrasher A.J. WASP. A key immunological multitasker / A.J. Thrasher, S.O. Burns // Nat. Rev. Immunol. – 2010. – №10. – P. 182–192. doi: 10.1038/nri2724.

6.    Водовозова Э.В., Голубева М.В., Доронин В.Ф. и др. Руководство по практическим умениям педиатра: учебное пособие для системы последипломного профессионального образования врачей- педиатров. – Ростов-на-Дону, 2010. Сер. Высшее медицинское образование (3-е издание, стереотипное). – 574 с.