РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ, УЧАСТВУЮЩИХ В РЕГУЛЯЦИИ ТОНУСА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА, СТАБИЛЬНОЙ И НЕСТАБИЛЬНОЙ ФОРМАМИ СТЕНОКАРДИИ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) долгое время является одной из основных причин смертности населения во многих странах мира. Российская федерация занимает лидирующее место в Европе по уровню смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [11]. Известно, что в большом проценте случаев к развитию ССЗ приводит артериальная гипертензия, которая занимает ведущее место среди заболеваний системы кровообращения [15], а также гипертонические кризы [6] , что особенно актуально у пожилых людей. ИБС является основной причиной инвалидизации и смертности у мужчин и женщин старше 60 лет [2].

На данный момент известно, что морфологической основой ишемической болезни сердца является атеросклероз, который и приводит к развитию заболевания [8]. Однако на течение заболевания могут влиять многие факторы: и образ жизни, и пол пациентов [5], и психологические особенности [12], и приверженность к лечению [4, 13], рациональность фармакотерапии, базирующейся на использовании данных доказательной медицины [7, 10], и генетические полиморфизмы, а также возраст [3], так как известно, что старение организма сопровождается морфофункциональными изменениями в ренин-ангиотензиновой, симпатической системах, сосудах, почках, сердце [14].

Согласно современным представлениям в атерогенезе основополагающим этапом является эндотелиальная дисфункция [1], в основе которой могут лежать структурные полиморфизмы генов, к которым можно отнести гены эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), рецептора ангиотензина II 2 типа (AGTR2), продукты кодирования которых являются одними из основных регуляторов тонуса сосудистой стенки.

На данный момент описано 5 полиморфных вариантов гена AGTR2 [18]. Аллель А полиморфного варианта C3123A связана с риском развитии артериальной гипертензии [19]. У варианта G1675A выявлена связь с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [9], а также с эссенциальной гипертензией у мужчин, тогда так у полиморфного варианта G4599A обнаружена связь в развитии эссенциальной гипертензии у женщин [17].

В гене eNOS3 выявлено несколько полиморфных сайтов. Интерес представляют полиморфизм 4a/4b в пятом интроне, полиморфизм промоторной области гена - 786T>C и структурная замена в 7 экзоне 894G>T (Glu298Asp), приводящая к замене глутамата на аспартат в 298 положении в аминокислотной последовательности белка [16].

Наиболее интересным представляется исследование полиморфизмов894G>T гена eNOS и 1675 G>A гена AGTR2 у пациентов с ИБС, так как именно эти полиморфные сайты наименее изучены.

Цель исследования

Оценить влияние полиморфизмов 894G>T гена eNOS и 1675 G>A гена AGTR2 у пациентов с ИБС в разных формах стенокардии и инфаркта миокарда на дебют заболевания.

Материалы и методы

В исследовании принимали участие 98 пациентов из лечебных учреждений города Ярославля обоего пола, от 55 до 88 лет (68±8,5). В зависимости от заболевания, пациенты разделялись на 3 подгруппы: со стабильной формой стенокардии, с нестабильной формой, с инфарктом миокарда. Демографические данные пациентов представлены в Табл.1.

Определение полиморфизмов генов производилось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) на анализаторе нуклеиновых кислот IQ 5 Bio-Rad в генетической  лаборатории НУЗ «ДКБ на ст. Ярославль ОАО «РЖД». Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10.0.

Демографические данные пациентов, участвующих в исследовании

Результаты

Частота встречаемости аллелей гена eNOS в подгруппе пациентов, с инфарктом миокарда составляет GG – 59,5%, GT – 38,1%, TT – 2,4%, со стабильной стенокардией GG – 44,8%, GT – 52,6%, TT – 2,6%, с нестабильной стенокардией GG – 61,1%, GT – 38,9%, TT – 0%.

Частота встречаемости аллелей гена AGTR2 в подгруппе пациентов с острым инфарктом миокарда составляет GG – 35,7%, GA – 21,4%, AA – 42,9%, со стабильной стенокардией GG – 36,9%, GA – 34,2%, AA – 28,9%, с нестабильной стенокардией GG – 33,3%, GA – 16,7%, AA – 50,0%.

Вышеперечисленные результаты исследования представлены в Табл.2

    Таблица 2

Распространенность полиморфизмов генов eNOS и AGTR2 у пожилых пациентов

В результате исследования было выяснено, что у мужчин ИБС начинается раньше, чем у женщин (Табл.3), а мутации генов eNOS и AGTR2 могут иметь связь с более ранним дебютом ИБС (Табл. 4, 5).

Дебют ИБС

Таблица 4 Возраст дебюта ИБС: стабильная и нестабильная стенокардии, инфаркт миокарда в зависимости от полиморфизма гена AGTR2

Таблица 5 Возраст дебюта ИБС: стабильная и нестабильная стенокардии, инфаркт миокарда в зависимости от полиморфизма гена eNOS

Регрессионый анализ выявил, что наличие мутации гена eNOS (b=-0,19), курения (b=-0,32), повешенного индекса массы тела (b=-0,22) и отягощенной кардиальной наследственности (b=-0,36) имеет связь с более ранним началом стенокардии (Табл.6).

Влияние сочетанных факторов риска на дебют ИБС

Обсуждения

Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что наличие мутантных аллельных вариантов генов eNOS и AGTR2 имеют связь с более ранним началом ИБС. Вероятно, это может быть связано с

эндотелиальной дисфункцией, обусловленной нарушением синтеза оксида азота и измененным ответом рецепторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон.

Кроме того, одновременное наличие факторов риска (курение, отягощенная наследственность) в сочетании с мутантным вариантом гена eNOS имеет связь с более ранним началом ИБС.

Выводы

1)    Наличие мутантных аллелей гена eNOS в сочетании с факторами риска: курения, повышенный индекс массы тела, отягощенная кардиальная наследственность имеет связь с более ранним дебютом ИБС.

Список литературы

1.     Акимцева Е.А., Котовщикова Е.Ф. Маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы развития ретромбозов коронарных стентов // Медицинские науки. 2012.№8.С.271-273.

2.     Карпов Ю.А. et al. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца // Клинические рекомендации. 2013.C.57-59.

3.     Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Богомолов А.Н. Возрастные особенности клинического течения инфаркта миокарда. Клиническая геронтология. 2012;5:26–9.

4.     Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Копылова Д.А., Богомолов А.Н. Медикаментозная терапия больных, перенесших инфаркт миокарда: врачебные назначения и приверженность пациентов. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2012. № 4 (44). С. 90-93.

5.     Курочкина О.Н., Спасский А.А., Хохлов А.Л. Течение инфаркта миокарда с позиций гендерных различий: результаты ретроспективного исследования. Проблемы женского здоровья. 2012. Т. 7. № 3. С. 18-23.

6.     Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе. // Качественная клиническая практика, 2006 г., №1, стр. 46-50

7.     Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Опыт  работы клинического фармаколога в Ярославле. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. № 11. С. 18.

8.     Михин В.П., Дюмина Н.В., Колтунова Т.Ю., Шарова В.Г., Зуева О.Н.. Дисфункция сосудистого эндотелия и методы ее коррекции цитопротекторами // Поликлиника. 2008.№ 5. С.52-55

9.     Рыбачкова Ю.В. Фармакоэпидемиологические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности на фоне артериальной гипертензии. Автореферат. 2013.

10. Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л., Лошаков Л.А., Борисенко О.В., Коробов Н.В., Яворский А.Н. Оценка медицинских технологий. международный опыт. Под редакцией академика РАМН В.И. Стародубова и кандидата экономических наук И.Н. Каграманяна. Москва, 2012.

11. Сычев Д.А., Кукес В.Г. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача // Consilium medicum. 2013.N 10.С.111-115.

12. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома. // Качественная клиническая практика, 2006 г., №2, стр. 19-23

13. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., Синицина О.А., Степанов И.О., Воронина Е.А., Мельникова Ю.Е. Культура безопасной лекарственной терапии. Ярославль, 2011. - С.131.

14. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии. Клиническая геронтология. 2008. Т. 14. № 3. С. 17-21.

15. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Cравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией. Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 11. С. 30-35.

16. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects // Circulation. 2004. №.109. P.1359-1365.

17. Hayet Soualmia. Candidate Genes in Hypertension, Genetics and Pathophysiology of Essential Hypertension. Genetics and Pathophysiology of Essential Hypertension Edited by Prof. Madhu Khullar 2012:139-168.

18. Jin J.J., Nakura J., Wuz. association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension // Hypertens. Res. 2003. Vol. 26, № 7. Р. 547-552.

19. Jones A. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension. 2003.V. 42(4). P. 500-6.