ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Статины - наиболее распространенный класс препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Необходимость применение статинов указана в «Рекомендациях Европейского Общества Кардиологов и Европейского Общества Атеросклероза по лечению дислипидемий» 2012 г. [1], «Рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC» 2013 г. [2], в «Национальных рекомендациях ОССН, РКО и  РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 г., на Правлении ОССН 31 марта 2013 г. и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 г.» [3], в «Рекомендациях по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013» [4], в «Рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST» [5], в «Рекомендациях по диабету, предиабету и сердечно- сосудистым заболеваниям. EASD/ESC» 2014 г. [6].

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертность от них при использовании в качестве средств первичной и вторичной профилактики [1]: 1994 г. — 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study); 1995 год — WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study); 1996 год — CARE (Cholesterol and Recurrent Events); 1997 г. (январь) — Post CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft); 1997 г. (август) — LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study); 1998 год (май) — AFCAPS/TexCAPS (Air Force / Texas Atherosclerosis Prevention Study); 1998 год (ноябрь) — LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [7].

Мета-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований использования статинов с участием >170 000 пациентов [8], проведенный Объединенной группой исследователей лечения гипер- холестеринемий (CTT), указывает на наличие 10% снижения смертности от всех причин и 20% снижения смертности от ССЗ на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня Х-ЛПНП [1].

В настоящее время в РФ зарегистрировано 7 статинов, которые относятся к 4 поколениям: I – ловастатин, симвастатин, правастатин; II – флувастатин; III – аторвастатин; IV – розувастатин. Церивастатин не используются в нашей стране, т. к. запрещен к применению в 2001г. из-за участившихся случаев рабдомиолиза при сочетании его с гемфиброзилом [9]. В феврале 2015 г. в Российской Федерации был зарегестрирован статин нового поколения - питавастатин (торговое название Ливазо) [10].

Фармакокинетика различных представителей статинов весьма разнообразна. Всасывание в желудочно- кишечном тракте варьируется от 30 до 100%. Все статины обладают достаточно высокой пресистемной элиминацией. Биодоступность низкая, ярко выделяется лишь питавастатин, обладающий 51% биодоступностью. Связывание с белками у всех представителей данного класса препаратов более 90%, за исключением правастатина (43-48%). Период полувыведения достаточно разнообразен от 30 минут (флувастатин) до 19 часов (розувастатин) [11]. Подробно фармакокинетика различных представителей статинов представлена в Табл.1.

Таблица 1  

Фармакокинетические особенности отдельных представителей статинов

Примечание: Тmax – время достижения максимальной концентрации.

Характеристика статинов по разрешенным суточным дозам представлена представлена следующим образом: Ловастатин (20-40-80 смг), Правастатин (10-20-40 мг),  Симвастатин (10-20-40-80 мг), Флувастатин (20-40-80    мг), Аторвастатин (10-20-40-80 мг), Розувастатин (10-20-40 мг), Питавастатин (1-2-4 мг) [9].

У многих пациентов применение статинов, как и других препаратов [33,34,35,36], даже с высоким комплаенсом, не дает желаемого результата или вызывает развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР), иногда даже опасных для жизни (рабдомиолиз)[12]. В пилотном исследовании с участием 141 пациента, принимающих статина, в 63,9% случаев была выявлена неэффективность назначенной терапии [13].

Невозможность достижения терапевтического эффекта может быть связана с особенностями фармакокинетики или фармакодинамики. Изменение фармакокинетики препарата можем обнаружить путем измерения его концентрации в плазме крови. На путь лекарственных средств (ЛС) в организме могут влиять различные факторы (пол, возраст, конституция, сопутствующие заболевания, особенности пищеварения, пищевого рациона, курение и тд.), прежде всего фармакогенетические аспекты, сопутствующая терапия [14, 31, 32].

Изменение концентрации ЛС в плазме крови вызывает изменение фармакологического ответа на терапию статинами, а так же ухудшает профиль безопасности применения данных ЛС. Фармакокинетические процессы протекают с участием специализированных белков, которые и являются точками приложения действия перечисленных факторов [15]. В применении к статинам необходимо выделить следующие ключевые пункты фармакокинетики:

1.     Ферменты, осуществляющие реакции I (CYP 3A4, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6) и II фазы метаболизма ЛС (изоферемнты УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1 и 1А3).

2.     Гликопротеин-Р (Р-gp) – продукт гена MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различные ксенобиотики, в том числе и ЛС[16].

3.     Транспортеры органических анионов, осуществляющие выведение ЛС в желчь – полипептид С, транспортирующий органические анионы (OATP-C), протеин 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2).

Существует более 50 изоэнзимов цитохрома Р450 (CYP450), но CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19, и CYP3A5 участвуют в метаболизме 90% ЛС. Данные изоферменты встречаются преимущественно в печени, но также обнаруживаются в тонком кишечнике (что снижает биодоступность ЛС), в легких, плаценте и почках [17,18]. В метаболизме статинов принимают участие следующие изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6.

Таблица 2  

Соотношение ферментов биотрансформации цитохрома Р450 со статинами

«+» - субстрат, «-» - не является субстратом

Более подробное изучение эффектов ЛС на фермент-опосредованную биотрансформацию привело к выделению индукторов и ингибиторов CYP450 [19]. Можно выделить три типа ингибиторов [20]:

1.     Strong inhibitor (сильный ингибитор) – вызывает больше чем пятикратное увеличение плазменных концентраций, или уменьшение клиренса более чем на 80%.

2.     Moderate inhibitor (умеренный ингибитор) - вызывает больше чем двухкратное увеличение плазменных концентраций, или уменьшение клиренса от 50% до 80%.

3.     Weak inhibitor (слабый ингибитор) - вызывает увеличение плазменных концентраций от 1,25 до 2 раз, или уменьшение клиренса от 20% до 50%.

Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов CYP450 представлены в таблице 3,4 и 5.

Таблица 3

 Субстраты ферментов биотрансформации CYP450

CYP2C8                                                                 репаглинид, торсемид, сорафениб.

    Таблица 4

Ингибиторы ферментов биотрансформации CYP450

Как видно из табл. 4 и 5 достаточно большое количество ЛС является либо ингибитором, либо индуктором одного, а некоторые ЛС и сразу нескольких ферментов биотрансформации. Совместное применение статинов c ингибиторами ферментов биотрансформации приводит к повышению концентрации липидснижающих препаратов в плазме крови за счет угнетения их биотрансформации и повышению риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

Важную роль в фармакокинетике статинов играет гликопротеин-Р. Показано, что экспрессия гена, кодирующего гликопротеин-Р у мужчин в 2,4 раза превышает женщин [21]. Так же как и в отношении изоферментов биотрансформации CYP3A4, в отношении к гликопротеину можно выделить ЛС, являющиеся индукторами и ингибиторами [22].

Развитие статининдуцированных неблагоприятных побочных реакций все чаще связывают с особенностями работы переносчиков органических аноинов, кодируемых геном SLCO1B1 и осуществляющих захват статинов гепатоцитами. Описано 18 аллельных вариантов этого гена; наиболее распространенные из них – c.388A>G, c.463C>A и c.521 T>C [23].

Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) [24].

Показанием для применения фармакогенетического теста является прогнозирование развития миопатий (в т.ч. и рабдомиолиза) у пациентов, которым планируется применение статинов и персонализированный выбор максимальной дозы статинов. SLCO1B1*5 (c.521T>C, rs4149056) — аллельный вариант (полиморфный маркер) гена SLCO1B1 (кодирует полипептид, транспортирующий органические анионы, участвующего в выведении статинов печенью в желчь)[8].

Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в российской популяции по данным многих авторов, примерно, представлено следующим образом: генотип ТТ – 61%, ТС – 32,5%, СС – 6,5% больных [25,26,27]. Это говорит о

частой встречаемости С-аллели гена SLCO1B1 в российской популяции, в связи с чем у пациентов следует ожидать высокий риск развития миопатий при приеме статинов.

Носительство аллельного  варианта  SLCO1B1*5 ассоциируется с  высоким риском  развития миопатии, вплоть до рабдомиолиза, при применении статинов: симвастатина, аторвастатина, правастатина, розувастатина. У пациентов - носителей (как гетерозиготных, так и гомозиготных) аллельного варианта SLCO1B1*5 миопатия при применении статинов в высоких дозах встречается в 60% случаях [28].

Недостаточно изученным остается вопрос и о полиморфизме гена печеночной липазы, LIPC (C514T) – ключевого фермента метаболизма липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Получены сведения о более интенсивном подавлении активности печеночной липазы и, следовательно, более заметном снижении уровня ЛПНП у гомозигот по аллелю С по сравнению с обладателями аллеля Т [25,26].

Генотипирование по SLCO1B1 рекомендовано к использованию экспертами Европейского научного фонда (ESF) [29] и включено в рекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развития миопатий у пациентов, которым планируется назначение статинов, и выбора индивидуальной максимальной дозы этих препаратов [8].

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования представлен следующим образом: при выявлении гетерозиготного (генотип с.521ТС) или гомозиготного (генотип с.521СС) носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 (c.521T>C) максимальная доза статинов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа с.521ТТ («дикий» тип) [30].

Таблица 6 Рекомендованная максимальная суточная доза отдельных представителей статинов в зависимости от аллельного варианта SLCO1B1*5

Необходимость применения данного класса препаратов у пациентов с гиперлипидемией IIa и  IIb по Фредриксону является бесспорной. Но описанные в данной статье вопросы безопасного применения статинов требуют пристального внимания. Особенно это актуально у пациентов с полиморбидной патологией, которым требуется назначение большого количества ЛС, в том числе и статинов в высоких дозах.

С точки зрения стандартизации, регуляторный статус генетического тестирования за рубежом выглядит следующим образом: FDA — не регламентировано, EMA — не регламентировано. Тест включен в Практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).

На данный момент, для прогнозирования развития НЛР, связанных с межлекарственными взаимодействиями, существуют мобильные он-лайн чекеры. С помощью которых, каждый врач у постели больного сможет проверить листок назначений на наличие потенциально опасных сочетаний ЛС.

Внедрение в клинические рекомендации стандарты оказания медицинской помощи фармакогенетического тестирования на предмет безопасности применения статинов, активное обучение врачей использованию современных технологий при назначении ЛС, поможет уменьшить частоту возникновения НЛР и повысить эффективность проводимой терапии.

Список литературы

1.     Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение №1. 62 с.

2.     2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2013. 34, 2159–2219 doi:10.1093/eurheartj/eht151.

3.     Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). ISSN 17З–4651 // Сердечная недостаточность. 2013. Том 14. №7 (81). С. 379-472.

4.     Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. 2014. №7. 111 с.

5.     Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение № 2. 64 с.

6.     Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD/ESC // Российский кардиологический журнал. № 3 (107). 2014. С. 7-61.

7.     Atherosclerosis. 1999. Vol. 144. (Suppl. 1). P. 1-221.

8.     Д.А. Сычев. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). Москва, 2001. 25 с.

9.     Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., Синицина О.А., Степанов И.О., Воронина Е.А., Мельникова Ю.Е. Культура безопасности лекарственной терапии. Ярославль, 2011.

10. Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BF%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%B2%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%BD (дата обращения 25.05.2015).

11. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3- е изд., доп. и перераб. / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 832 с.

12. C.В. Шалаев, З.М. Сафиуллина. Статины: сравнительная характеристика препаратов, контроль и цели лечения // Фарматеки. 2009. №4. С. 36-39.

13. Ruiz Maldonado JM, Lumbreras B, Muñoz Jimenez H, Navarrete Carranza JM, Anza Aguirrezabala I, Pastor- Valero M. [A pilot study in a community pharmacy to determine the efficiency and the effectiveness of statin prescriptions]. Aten Primaria. 2015 May;47(5):294-300. doi: 10.1016/j.aprim.2014.05.016. Epub 2014 Sep 26. Spanish. PubMed PMID: 25262591.

14. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Максимов М.Л.. Клиническая фармакокинетика. В кн. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Гэотар-Мед. 2004.

15. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Журавлева М.В., Раменская Г.В., Алеева Г.Н.. Клинико-фармакологические подходы к выбору статинов // Клиническая фармакология и терапия. 2005. №3. С. 56-61. - Библиогр.: с. 45 ( назв.) . - ISSN 0869-5490.

16. Ayrton A., Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption, distribution and excretion // Xenobiotica. 2001. Vol. 31. P. 469-497.

17. Slaughter R.L., Edwards D.J. Recent advances: the cytochrome P450 enzymes // Ann Pharmacother. 1995. Vol. 29. P. 619-24.

18. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. P. 2211-21.

19. Proc (Bayl Univ Med Cent). Drug interactions due to cytochrome P450. 2000. Oct. Vol. 13 (4). P. 421–423.

20. Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов CYP450 Университета Индианы, США. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/.

21. Schuetz E.G., Furuya K.N., Schuetz J.D. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms // J Pharmacol Exp Ther. 1955. Vol. 275. P. 1011-8.

22. Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств // Биомедицина. 2010. №4. С. 24-32.

23. Nishizato Y., Ieiri I., Suzuki H., Kimura M., Kawabata K., Hirota T., Takane H., Irie S., Kusuhara H., Urasaki Y., Urae A., Higuchi S., Otsubo K., Sugiyama Y. Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2003. Jun. Vol. 73 (6). P. 554–65.

24. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. // Качественная клиническая практика, №1, 2011 г., стр. 3-10 .

25. Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Копылова Д.А., Богомолов А.Н. Медикаментозная терапия больных, перенесших инфаркт миокарда: врачебные назначения и приверженность пациентов. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2012. № 4 (44). С. 90-93.

26. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов А.А., Грачев А.В., Белошицкая Т.А. Частота встречаемости генотипов алелльного гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов и без них // Молекулярная медицина. №2. 2014. С. 25-28.

27. Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Царева И.Н., Лимонова О.А. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией и системным атеросклерозом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. апрель: 22.

28. Search Collaborative Group, Link E, Parish S. et al.: SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359 (8). P. 789–799.

29. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U. et.al. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics based prescription. ESF UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010. Vol. 12 (1). P. 113-24.

30. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U., Brauch H., Jacqz-Aigrain E., Laurent-Puig P., Molina M.A., Niemi M., Schwab M., Somogyi A.A., Thervet E., Maitland-van der Zee A.H., van Kuilenburg A.B., van Schaik R.H., Verstuyft C., Wadelius M., Daly A.K. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics- based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan. Vol. 12 (1). P. 113-24.

31. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимсоть ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии. Клиническая геронтология. 2008. Т. 14. № 3. С. 17-21.

32. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией. Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 11. С. 30-35.

33. Levy R.M., Burnett B.P., Saikovsky R., Shmidt E., Khokhlov A. Flavocoxid is as effective as naproxen for managing the signs and symptoms of osteoarthritis of the knee in humans: a short-term randomized, double-blind pilotstudy. Nutrition Research. 2009. Т. 29. № 5. С. 298-304.

34. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee– a subset analysis. Advances in Therapy. 2010. Т. 27. № 12. С. 953-962.

35. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., Раков А.А. Анализ факторов, определяющих приверженность к антигипертензивной терапии. Качественная клиническая практика. 2003. № 4. С. 59.

36. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee – a subset analysis. Advances in Therapy. 2010. Т. 27. № 12. С. 953-962.

37. Баво М., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких. Фарматека. 2009. № 19. С. 64-68.