10 февраля 2016г.
Решение тех или иных медицинских проблем, путем разработки комплексов лечения и реабилитации, предполагает, прежде всего, знание этиологических и патогенетических механизмов заболевания. По этой причине, обзор литературы проведен с целью выявления современных взглядов на возникновение ДЦП, описания этиологических и патогенетических механизмов возникновения этого недуга. Кроме того, нами рассмотрены факторы, влияющие на метаболизм костной ткани и факторы риска его нарушения.
Современные представления об этиологии и патогенезе детского церебрального паралича.
Термин "детский церебральный паралич" – это группа психоречевых и моторных непрогрессирующих синдромов, которые являются следствием повреждения головного мозга во внутриутробном, интранатальном и раннем постнатальном периодах (определение ВОЗ).
Среди заболеваний нервной системы главной причиной детской инвалидности является детский церебральный паралич, распространенность которого составляет 2–2,5 случая на 1000 детей [32].
Причины развития ДЦП многообразны. Принято выделять: пренатальные, перинатальные и постнатальные неблагоприятные факторы, имеющие отношение к происхождению ДЦП. На практике чаще всего встречаются комбинации таких факторов, действующих на разных этапах развития [4].
По данным ряда исследователей решающая роль в возникновении ДЦП принадлежит факторам пренатального периода — от 3715 до 60%, доля натальных — от 27 до 40%, а постнатальных — от 3 до 25%.
К внутриутробным вредностям, прежде всего, относят острые или хронические экстрагенитальные заболевания матери, в первую очередь гипертоническую болезнь, пороки сердца, анемию, ожирение, сахарный диабет, гипертиреоз и другие, имеющие место при церебральном параличе в 40% наблюдений. Другими "материнскими" факторами перинатального риска являются прием лекарств во время беременности (10%), профессиональные вредности (1-2%) [19], алкоголизм родителей (4%), стрессы, психологический дискомфорт (2-6%) [22], физические травмы во время беременности (в 1-3,88%).
Большое значение при изучении факторов риска развития ДЦП уделяется внутриутробной инфекции (ВУИ). Согласно данным Рotasman и соавт., у 22% больных церебральным параличом (в контрольной группе - у 9%) в сыворотке крови были обнаружены антитела к Toxoplasma gondii. Особо выделяют значение врожденной краснухи (частота поражения плода при заболевании матери краснухой колеблется от 16 до 59%. Клиническим проявлением патологии при врожденной краснухе может явиться возникновение спастических парезов), цитомегаловируса, токсоплазмоза. ВУИ в высоком проценте (до50) случаев ведет к развитию перивентрикулярной лейкомаляции с последующим повреждением белого вещества мозга, гибели нейронов и риску развития ДЦП.
Определенная роль в возникновении ДЦП отводится нарушениям нормального течения беременности на различных ее сроках. В исследованиях И.М.Волкова у 29,5% матерей, имеющих ребенка с ДЦП, беременность протекала с осложнениями: неукротимая рвота была у 15,5%, нефропатия - у 6,75%, угроза прерывания - у 6,45%. Токсикозы беременности наблюдались в анамнезе у 41-75% матерей [19]. Среди других факторов риска, связанных с неблагополучием в течение беременности, выделяют маточные кровотечения, нарушения плацентарного кровообращения, предлежание плаценты или ее отслойка. Подобные осложнения беременности имели место в 2-13% наблюдений [40]. Согласно исследованию А. Spiniollo [43], у 17,5% выживших детей, родившихся у женщин, чья беременность осложнилась преждевременной отслойкой плаценты, была диагностирована внутрижелудочковая геморрагия, а у 11,1% - церебральный паралич.
По данным ряда авторов, иммунологическая несовместимость матери и плода (АВО- и резус- несовместимость) являлась причиной развития ДЦП в 2,0-8,7% наблюдений.
К факторам высокого риска развития ДЦП относятся различные осложнения в родах, частота которых превышает 40,2%: это слабость сократительной деятельности матки во время родов (23,6%), стремительные роды (4%), кесарево сечение (11,36%), затяжные роды (24%), длительный безводный период (5%), ягодичное предлежание плода (5 - 6,25%), длительный период стояния головки в родовых путях (5%), инструментальное родовспоможение (5 - 14%). При этом следует учитывать, что при наличии расстройств внутриутробного развития ребенка роды очень часто имеют тяжелое и затяжное течение. Таким образом, создаются условия для возникновения механической травмы головы и асфиксии, являющихся, по существу, вторичными факторами, вызывающими дополнительное расстройство первичного пораженного мозга.
К одним из наиболее предрасполагающих факторов к развитию церебрального паралича большинство отечественных и зарубежных авторов относят преждевременные роды (ПВР). Недоношенность имеет большой удельный вес в анамнезе больных ДЦП и составляет, по данным разных авторов, от 19 до 33, 2%, в то время как среди всех новорожденных этот показатель равен 4 - 8% [37]. Эпидемиологическое исследование В.Hagberg и соавт. [31] показало, что в популяции здоровых детей, доношенные и недоношенные соотносятся как 16:1, а в группе больных ДЦП - как 2:1. Церебральный паралич развивается у 8,7% недоношенных детей [22], причем его частота снижается пропорционально увеличению гестационного возраста и массы тела [34].
Роды при тазовых предлежаниях плода приводят к асфиксии и родовой травме в 3 раза чаще, чем обычные роды , и в 1% случаев ведут к церебральному параличу [33]. ДЦП коррелируется и с низкой массой тела плода. Исследования показали, что у 12,1% детей с небольшой массой тела при рождении в дальнейшем развивается церебральный паралич [25, 30]. Его частота выше в 36,7 раза у детей с массой тела от 500 до 1499 г и в 11,3 раза у детей с массой тела от 1500 до 2499 г, чем у детей с массой тела более 2500 [41]. ПВР рассматриваются как существенный фактор риска развития ДЦП. Подчеркивается, что особую опасность представляет ПВР с кесаревым сечением.
Показано, что частота ПВР среди детей с ДЦП колеблется от 18 до 33%. Есть данные, что число недоношенных детей в популяции больных ДЦП в 8 раз больше, чем в популяции здоровых. Некоторые авторы полагают даже, что патогенез ДЦП при ПВР и у детей, рожденных в срок, различен.
Трактуя механизмы влияния ПВР, как фактора риска развития ДЦП, исследователи большое внимание уделяют морфологическим изменениям мозга, проявляющимся в нарушениях развития синаптических связях, миелинизации, глиогенеза.
По данным ряда авторов, многоплодная беременность имеет место в анамнезе у 4% лиц, страдающих церебральным параличом. Заболеваемость им при многоплодной беременности в 6 - 7 раз выше, чем при нормальной, и составляет 7,1 - 8,8 на 1000 новорожденных [36]. Частота ДЦП в тройнях составляет 28 на 1000 живорожденных, а в двойнях - 7,3 на 1000 живорожденных [41]. При многоплодной беременности риск церебрального паралича для маловесных младенцев такой же, как у детей с низкой массой тела, родившихся в результате беременности одним плодом, и, наоборот, для детей с нормальной массой тела из двойни частота ДЦП выше, чем у детей с нормальной массой тела, родившихся при обычной беременности (4,2 на 1000 живорожденных) [41].
До недавнего времени родовая асфиксия считалась ведущей причиной поражения мозга у детей . По данным разных авторов, она отмечена в анамнезе у 14 - 65% детей с ДЦП, в то время как среди здоровых - 3,2%.
На основании данных последнего времени, оказалось возможным отнести ДЦП к группе заболеваний ЦНС, в патогенезе которых определенную роль может играть апоптоз, последний же в известной мере связан с гипоксией, способствующей экспрессии ряда факторов, индуцирующих апоптоз. Данные о роли апоптоза в развитии ДЦП основаны не только на логических предпосылках, они имеют твердую доказательную основу, продемонстрированную в специальных исследованиях. В них была убедительно доказана связь между развитием ДЦП и программированной гибели клеток как в экспериментальных так и в клинических условиях.
Существенное место в генезе ДЦП занимает внутричерепная родовая травма - местное повреждение плода в ходе родов в результате механических влияний (сдавление мозга, размозжение и некроз мозгового вещества, разрывы тканей, кровоизлияния в оболочки и вещество мозга, нарушения динамического кровообращения мозга), которое может нарушить дальнейшее развитие мозга и привести к возникновению многих церебральных симптомов. Однако нельзя не учитывать, что родовая травма чаще всего происходит на фоне предшествующего дефекта развития плода, при патологических, а иногда даже при физиологических родах [19]. По данным различных авторов, частота родовой травмы при ДЦП снизилась за последние несколько десятилетий с 21,6% до 4 - 5%, что связано с улучшением родовспоможения.
Низкая масса тела в родах (НМТ). Довольно широко дискутируется значение НМТ как фактора риска развития ДЦП. В последнее время появились публикации, свидетельствующие о четкой реципрокной связи между НМТ и последующим развитием ДЦП. Так, показано, что в группе детей с массой тела меньше 2000г ДЦП был выявлен к 5ти годам в 1,15 % случаев, тогда как у детей с массой тела больше 2000г ДЦП был выявлен в 0,19% случаев, т.е. у детей с НМТ он выявлялся в 6 раз чаще.
Несмотря на значительное число свидетельств в пользу наличия обратной связи НМТ и риска развития ДЦП, некоторые авторы продолжают считать, что НМТ практически не влияет на развитие ДЦП, поскольку есть данные о связи НМТ с задержкой внутриматочного развития плода.
В периоде новорожденности факторами поражения головного мозга с развитием детского церебрального паралича обычно считаются инфекционные, реже травматические. Среди множества отечественных и зарубежных публикаций, посвященных проблеме ДЦП, лишь в отдельных работах упоминается о наследственной компоненте в их этиологии [35]. Так, С.И. Козлова рассматривает ДЦП как заболевание с наследственной предрасположенностью, степень генетического риска при котором составляет 2-3%. П. Харпер высказывает мнение, что слишком часто диагнозом ДЦП прикрывают незнание многих, часто генетически детерминированных заболеваний. Автор приводит данные исследования, проведенного в Великобритании, свидетельствующие о том, что общий повторный риск при церебральном параличе составляет около 1%. Однако отмечено, что некоторые нозологические подгруппы связаны с более высоким риском (особенно врожденная атаксия и симметричная тетраплегия), когда риск для сибсов составляет 10 - 12%. Атетоидный тип, который ранее строго связывали с ядерной желтухой, при отсутствии влияния факторов внешней среды также может иметь существенную генетическую основу [42].
Генеалогическое исследование в семьях, имеющих больных с дискинетической (гиперкинетической) формой ДЦП, выполненное N.A. Fletcher [26], выявило наличие больных родственников с определенной пропорцией пораженных родителей и сибсов. Автор обращает внимание, что у большинства больных заболевание прогрессировало во взрослом периоде жизни, что наводит на мысль о генетической гетерогенности заболевания с аутосомно-рецессивным и доминантным типами наследования. При этом не исключается существование Х-сцепленной формы, а поздний возраст родителей в большинстве спорадических случаев заболевания предполагает доминантные генные мутации.
В работе Р. Curatolo [27] изучалось сочетание церебрального паралича с эпилепсией и психическими нарушениями. В генеалогическом анамнезе больных церебральным параличом были удивительно частыми случаи эпилепсии среди родственников первой степени родства, что, по мнению автора, указывает на важную роль генетических факторов в развитии ДЦП.
В литературе описаны случаи, когда клинические проявления некоторых наследственных заболеваний протекали в форме синдрома церебрального паралича: это хромосомные аберрации типа синдрома Патау и частичная трисомия по 18 паре хромосом, Х-сцепленная хромосомная гидроцефалия, ДOPA-зависимая дистония [39].
Интерес представляет тот факт, что при церебральном параличе имеет место поражение преимущественно лиц мужского пола. ДЦП у мальчиков встречается в 1,3 чаще и имеет более тяжелое течение, чем у девочек. По данным N.A. Fletcher [26], три четверти случаев умеренной и тяжелой тетраплегия при церебральном параличе встречаются среди лиц мужского пола и имеют при этом тенденцию к более тяжелым двигательным нарушениям, чем у женщин.
Есть данные, что важным фактором развития ДЦП может быть гипотироксинемия. Отмечают, что ДЦП у таких детей встречается в 11 раз чаще. Полагают, что тироксинстимулирующий гормон имеет отношение к контролю за апоптотическим процессом. Большая поражаемость ДЦП при нарушении баланся тиреоидных гормонов может находиться в связи с упоминавшейся выше проблемой апоптоза.
Морфология мозга. Существенное значение для развития представлений о природе ДЦП может иметь накопление данных об изменениях мозговых структур. Необходимо отметить большое число свидетельств гипоплазии мозолистого тела, поражений таламуса и базальных ганглиев таламуса. Приводятся данные в пользу того, что этиологическим фактором развития ДЦП может быть нарушение коммуникации между корой мозга, таламусом и базальными ганглиями, стволом мозга, мозжечком, а также нарушение коммуникаций сенсорно- моторных путей. Многообразие вредных факторов и различные периоды их действия определяют вариабельность степени выраженности структурных дефектов мозга. У 30 % детей с церебральным параличом обнаруживаются аномалии мозга – микрополигирия, пахигирия, порэнцефалия, агенезия мозолистого тела, являющиеся результатом поражения мозга в ранней стадии онтогенеза.
При микроскопическом исследовании определяются пролиферация глии и дегенерация нейронов. В ряде случаев обнаруживаются грубые очаговые дефекты – атрофический лобарный склероз, атрофии клеток базальных ганглиев и зрительного бугра, гипофиза, мозжечка. Атрофический лобарный склероз проявляется массивной локализованной атрофией лобной доли, недоразвитием коры головного мозга, среднего мозга.
Поражение базальных ганглиев и зрительного бугра характеризуется разрастанием миелиновых волокон с кольцеобразным расположением их вокруг сосудов. Обычно эти изменения происходят при ядерной желтухе. В мозжечке обнаруживаются недостаточная миелинизация проводящих путей, изменение нейронов.
Таким образом, из анализируемой нами литературы выявлено множество факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на нервную систему плода и новорожденного, а учитывая струкурно- функциональные особенности организма детей, которые обуславливают повышенную чувствительность органов к действию повреждающих факторов, особенно в критические периоды (к которым относятся и ранний онтогенез и первый год жизни) возможно предположить, что при ДЦП костеобразование страдает уже на ранних этапах развития ребенка.
Факторы, влияющие на метаболизм костной ткани и факторы риска его нарушения при ДЦП.
В последние десятилетия во всем мире большое внимание уделяется проблеме остеопороза (ОП), особенно у детей. Остеопороз (ОП) (греч. оsteon — кость + poros — пора) рассматривается как мультифакторное системное метаболическое заболевание костной системы, характеризующееся снижением костной массы в единице объема, нарушением микроархитектоники кости, приводящее в результате чрезмерной хрупкости костей к высокому риску переломов [20]. Данные экспертов ВОЗ свидетельствуют, что ОП по частоте регистрации занимает четвертое место среди неинфекционной патологии, уступая лишь сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям и сахарному диабету [11,1].
До недавнего времени это заболевание рассматривалось как болезнь исключительно пожилых людей, что связывали с потерей костной массы. Однако в настоящее время доказано, что истоки ОП лежат в детском возрасте, когда происходит интенсивное увеличение костной массы [24,13,12].
Костная ткань – это специализированный тип соединительной ткани с высокой минерализацией межклеточного органического вещества, выполняющая в организме механическую, защитную, метаболическую функции. Она состоит из клеточных дифферонов и большого количества межклеточного вещества (волокнистых структур и аморфного вещества). Клеточные элементы КТ представлены остеоцитами, остеобластами и остеокластами. Метаболизм костной ткани характеризуется двумя противоположными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и резорбцией (деградацией) старой остеокластами.
В онтогенезе костная система, как и другие системы организма человека, претерпевает возрастные изменения. Как известно, закладка и развитие скелета начинаются со 2-го месяца внутриутробного развития и продолжается до 25-30 лет. Возрастные изменения скелета наиболее заметны в первые два года постнатального периода, в возрасте 8-10 лет и в период полового созревания, когда наблюдаются интенсивные процессы линейного роста. В этом плане особое значение придают периоду полового созревания, так как к его завершению уровень костной массы во многих участках скелета достигает 86%, а в отдельных участках — 100% костной массы взрослого человека. Рост тесно взаимосвязан с развитием органов и систем ребенка и приводит к появлению количественных различий в структуре и функциях органов и систем развивающегося организма. Применительно к костям скелета процессы роста характеризуются увеличением линейных размеров костей [6,8,2]. За рубежом полагают, что у детей на фоне интенсивных ростовых процессов может возникать диссоциация между темпами роста костей скелета и уровнем предобеспеченности кальцием, которая и приводит к развитию остеопении или даже остеопороза. При дефиците потребления кальция остеопения и остеопороз не исчезают при завершении ростовых процессов [23,18, 38].
Развитие костной системы связывают с каскадом дифференцировочных процессов в клетках и тканях, а также накоплением минерала и увеличением костной минеральной плотности с возрастом. Необходимо учитывать, что в своем развитии костная ткань проходит последовательно три стадии: постепенное нарастание массы, период стабилизации и физиологическое уменьшение плотности кости. Современные данные указывают на то, что кость представляет собой динамичную живую ткань с высокой чувствительностью к различным регуляторным, контролирующим механизмам, а также к эндо- и экзогенным влияниям [14].
Основными факторами, влияющими на размер и массивность скелета, является генетическая программа, реализованная в течение периода роста, механическая нагрузка, питание и гормональный статус [11]. Кроме основных, существует множество других факторов, оказывающих влияние на состояние КТ: конституциональный, возраст и пол, хронические заболевания, функциональное состояние ЖКТ, длительный прием лекарственных средств, злоупотребление кофе, алкогоголем, курение и т.д.[14,15,16].
Генетический фактор определяет, по данным разных авторов, 50-80% плотности костной ткани. Скорость роста и окончательный рост так же определяются, прежде всего, генетически и кодируются с помощью более чем
100 генов. Локализация и механизм взаимодействия генов, которые влияют на формирование пика костной массы, изучены недостаточно. Известно, что полиморфизм аллельных генов детерминирует вариабельность уровня продукции остеокальцина и связанную с этим потерю костной ткани. Наиболее типичной генетически обусловленной патологией, сопровождающейся ОП и переломами костей, является несовершенный остеогенез. Нарушение формирования костного матрикса и его минерализации может быть связано с полиморфизмом генов рецепторов витамина D, эстрогена и коллагена I типа.
Как уже было отмечено выше, одним из важнейших экзогенных факторов, влияющих на прочность кости, является физическая активность. Получено много убедительных фактов, свидетельствующих о том, что гиподинамия способствует уменьшению костной массы, снижает темпы минерализации скелета. В то же время доказано, что механическая нагрузка на кость способствует нарастанию костной массы [5,13,3]. Достаточный уровень физической активности является основным предиктором развития остеопороза в пубертатном периоде. Динамические физические нагрузки вызывают гидродинамические эффекты, в первую очередь, в зоне эпифизарного хряща, обеспечивая его трофику, сохранение структуры и процессы енхондрального остеогенеза. И наоборот, преимущественно статические нагрузки приводят к появлению очагов функциональной перестройки с участками снижения минерализации КТ. Физическая нагрузка должна быть в пределах адаптационных возможностей организма, при стрессовых нагрузках формирующаяся костная ткань будет дефектной.
Дети же с ДЦП, вследствие органического поражения мозга, имеют патологический контроль ЦНС над скелетной мускулатурой. Нарушение афферентного звена функциональной двигательной системы приводит к неправильной оценке обстановки, выработке неадекватной программы действия, а дискоординация между антагонистическими группами мышц приводит к развитию патологических компенсаций, установок суставов, контрактур и деформаций. Спастичность одних групп мышц и слабость других приводит к патологическому двигательному стереотипу, гиподинамии, снижению опороспособности, мышечной гипотрофии, отставании конечности в росте. Также, имеющее при ДЦП место нарушение нервных связей между центром и периферией приводит к потере мышечными волокнами их специфических признаков.
Экзогенные причины, среди которых особое место занимают недостаточное питание, могут существенно воздействовать на процессы накопления костной массы, модифицировать генетическую программу и, таким образом, снижать уровень пиковой костной массы [17,9]. Состояние костной массы ухудшается при недостаточности питания разного характера. Хорошо известно, что среди компонентов пищи кальций наиболее существенно влияет на формирование костной ткани. Недостаточное потребление кальция отрицательно сказывается на линейном росте, позже сопровождается уменьшением минеральной плотности костной ткани. Установлено, что ежедневное поступление кальция меньше 400 мг сопровождается постепенной задержкой роста и снижением массы тела школьников. У детей, получавших кальций менее 250 мг в день, отмечено значительное снижение длины, массы тела и костной минеральной плотности. В настоящее время накоплены данные о том, что низкое потребление кальция ребенком может длительно не проявляться клинически [15, 21]. Однако впоследствии это часто становится причиной развития остеопении, ОП и увеличения частоты переломов в критические периоды жизни, в зрелом и пожилом возрасте. Учитывая взаимосвязь кальция с процессами роста костей, формированием и минерализацией скелета, отмечается важность обеспечения возрастной потребности в кальции быстро растущего ребенка.
Общеизвестно, что витамин D улучшает всасывание и отложение кальция в костной ткани. При дефиците витамина D резко нарушается всасывание кальция, компенсаторно повышается уровень ПТГ в крови, который активирует костную резорбцию и ускоряет потерю костной массы. В последнее десятилетие отмечается, что практически все группы населения потребляют кальций и витамин D в количествах ниже возрастной нормы [10, 28]. Данных об обеспеченности витамином D крайне мало и они противоречивы. Вместе с тем малоподвижный образ жизни, недостаточное пребывание детей на свежем воздухе, недостаточная инсоляция способствуют формированию «задолженности» по витамину D.
Установлено, что формирование прочной кости связано также с достаточным потреблением белка: при дефиците белка в рационе снижается костная масса. Большое значение для нормального формирования и развития скелета имеют также фосфор, железо, медь, цинк, йод, марганец, витамины К, С, группы В, особенно В6 [7, 29].
Существенное влияние в формировании костной ткани оказывает уровень гормонов, регулирующих рост.
В первые 3 года жизни главную роль в регуляции роста и дифференцировки тканей, в том числе и костной, принадлежит тиреоидным гормонам. С трехлетнего возраста важное значение для гармоничного роста ребенка имеет СТГ. В периоде пубертата половые гормоны обеспечивают скачок роста, дозревание костной ткани, способствуют закрытию зон роста в костях и, таким образом, обуславливают окончательное формирование скелета. В настоящее время доказано, что нарушение продукции или взаимодействия кальций регулирующих гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин, активный метаболит витамина Д3 — кальцитриол), глюкокортикостероидов, андрогенов надпочечников и других половых гормонов, тироксина, соматотропного гормона, инсулина, ростовых факторов и местных факторов, продуцируемых костными клетками (простагландины и др), вызывает снижение минеральной плотности кости у детей (остеопению / остеопороз). Общим патогенетическим аспектом развития ОП является нарушение D-эндокринной системы (ранее называлась «система витамина D»), которая включает: дефицит витамина D, нарушение его метаболизма, изменение количества и активности рецепторов к витамину D в кишечнике и в костях.
Гормональный статус детей, больных ДЦП, является либо малоизученным, либо нерассмотренным вовсе. Проведенные рядом авторов исследования по изучению содержания в крови у детей, больных ДЦП инсулина, соматотропного гормона, кортизола вывили дисбаланс гормонов, оказывающих существенное влияние на обменные и трофические процессы. Исследование содержания кортизола в крови у детей с ДЦП показало, что у большей части детей его содержание было высоким. Выявленный дисбаланс гормонов авторы связывают с нарушением регулирующей функции гипоталамо-гипофизарной системы.
В последние годы также доказано, что ряд хронических заболеваний у детей могут сопровождаться развитием остеопении и ОП. Их число достаточно велико: хронические заболевания печени, почек, целиакия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эндокринная патология, особенно сахарный диабет, патология бронхолегочной системы и др. Развитие ОП при хронических заболеваниях имеет мультифакториальную природу. При этом негативное влияние хронической патологии на кость может быть значительно отдалено по времени и усиливаться неполноценным питанием, снижением двигательной активности, применением большого количества медикаментов. В связи с этим за рубежом нередко остеопороз при соматических болезнях называют симптоматическим ОП. Отдельно выделяют транзиторную остеопению / остеопороз, которая нередко регистрируется при задержке роста и пубертата, в период пубертатного скачка роста, длительной иммобилизации и т.п.
Отрицательное влияние на костный оказывают многие лекарственные вещества (глюкокортикоиды, анальгетики, антагонисты альдостерона, гепарин, противосудорожные, иммунодепрессанты, алюминий содержащие антациды и т.д).
Список литературы
1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М. — 2003. — 524 с.
2. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотип, нарушения и их коррекция. Лекции для врачей: Приложение к ж. Российский вестник перин. и педиатрии. — М., 2000. — 79 с.
3. Довгань О.М., Федонюк Я.І., Підгайний І.В., Крицький І.О., Мерецький В.М. Остеогенез при гіпокінетичному синдромі // Научные ведомости. — 2000. — №2(11). — С. 46-47.
4. Иваницкая И.Н. Детский церебральный паралич (обзор литературы) // Альманах «Исцеление» М., 1993, с.41-65
5. Коржа Н.А., Поворознюка В.В., Дедух Н.В., Зупанца И.А. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / АМН Украины; под ред. — Х.: Золотые страницы, 2002. — 648 с.
6. Крысь-Пугач А.П., Кинчая-Полищук Т.А., Гайко О.Г. Остеопороз у детей и подростков // Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. — Х.: Золотые страницы, 2002. — С. 162- 188.
7. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Современные подходы к профилактике и лечению нарушений фосфорно- кальциевого обмена у детей: Пособие для врачей. — М., 2000. — 24 с.
8. Поворознюк В.В., Вовк И.Б., Орлик Т.В., Клочко Э.Д., Абабкова Г.Н. / Костная ткань у девочек и подростков. Связь с половым и физическим развитием (часть 1) / / ПАГ. — 2000. — №2 (7). — С. 88-95.
9. Поворознюк В.В., Віленський А.Б., Григор'єва Н.В. Остеопенічний синдром у дітей та підлітків: фактори ризику, діагностика, профілактика: Метод. посіб. — К., 2001. — 27 с.
10. Поворознюк В.В., Григор'єва Н.В. Застосування препаратів кальцію та вітаміну D у профілактиці та лікуванні остеопорозу // Укр. ревматол. журнал. — 2001. — №3-4 (5-6). — С. 33-38.
11. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз / Практическое руководство для врачей. — М., — 2000. — Изд. 2-е. — 195 с.
12. Сміян І.С., Романюк Л.Б. Проблеми остеопорозу / Под ред. Л.Я. Ковальчук. — Тернопіль: Укрмедкнига; 2002: 255-260.
13. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко М.В., Волков, Круглова И.В., Арсеньева Е.Н., Баканов М.И., Волков И.К. / Остеопения у детей диагностика, профилактика и коррекция / Пособие для врачей. — М., 2005. — 23 с.
14. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. и др. Минерализация костной ткани у детей // Рос. педиатрический журнал. — 2003. — №3. — С. 16-22.
15. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11. — №27(199). — С. 1554-1556.
16. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко М.В., Волков, Круглова И.В., Арсеньева Е.Н., Баканов М.И., Волков И.К. / Остеопения у детей диагностика, профилактика и коррекция / Пособие для врачей. — М., 2005. — 23 с.
17. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В., Богатырева А.О. Снижение минерализации костной ткани: факторы риска, диагностика и профилактика // Проблемы подросткового возраста (избранные главы) / Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. — М., 2003. — С. 290-324.
18. Arden N.K., Major P., Poole J.R., Keen R.W., Vaja S., Swaminatham R., Cooper C., Spector T.D. Size at birth, adult intestinal calcium absorption and 1,25(OH)2 vitamin D // Quart. J. Med. — 2002. — 95, №1. — Р. 15-21.
19. Aziz K., Vickar D.B., Sauve R.S., Etches P.C. Pain K.S., Robertson C.M.// Pediatrics. - 1995- Vol. 95. - P. 837- 844.
20. Badurszki J.E., Dimai H.P., Dimic A., Grigirie D., Guerguieva R.K., Maasalu K., Masaryk P., Palicka V., Payer J., Povoroznjuk V., Rott U.G., Temelkova S.M. New Europe. Consensus on Osteoporosis. — 2003. — 48 p.
21. Black R.E., Williams S.M., Jones I.E., Goulding A. Children who avoid drinking cow milk have low dietary calcium intakes and poor bone health // Am. J. Clin. Nutr. — 2002. — №76. — P. 675-680.
22. Blair E., Stanle yF.// Paediatr. Perinat.Epidemiol. - 1993 vol.7, №3 – P. 272-301.
23. Branca F., Vatuena S., Calcium, physical activity and bone mass - building bones for a stronger future // Public Health Nutr. — 2001. — V. 4. — №12. — P. ll7-123.
24. Cassidy J.T., Osteopenia and Osteoporosis in children // Clin. Exp. Rheumatol. — 1999. — V. 17, №2. — P. 245- 250.
25. Curatolo P., Arpino C, Stazi M.A., Medda E. //Dev.Med.Child.Neurol. - 1995. - Vol.37. - P. 776- 782
26. Fletcher N.A., Marsden C.D. // Comment in: Dev Med Child Neurol. - 1996. - Vol.38. - P.871 – 872
27. Fletcher N.A., Foley J. // J. Med.Genet. - 1993. - Vol. 30. - P. 44- 46.
28. Frank R. Greeg, Nancy F. Krebs, and the Committee on Nutrition / Optimizing Bone Health and Calcium Intakes of Infants, Children, and Adolescents. / Pediatrics. — 2006. — Vol. 117, №2. — P. 578-585
29. Goulding A., Rockell J.E., Black R.E., Grant A.M., Jones I.E., Williams S.M. Children who avoid drinking cow's milk are at increased risk for prepubertal bone fractures // J. Am. Diet Assoc. — 2004. — №104. — P. 250-253.
30. Hagberg В., Hagberg G., Olow 1. //Acta.Paediatr. - 1993. - Vol.82. - P. 387-393.
31. Haverkamp F., Kramer A., Fahnenstich H., Zerres K. // Kiln.Padiatr. - 1996. - Vol. 2
32. Johnson Ann. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe // 2002. Developmental med. child neurol. – 2002. – Vol.44 (9).– P. 633–640.
33. Kroner J., Hjelt K., Nielsen J.E., Kardorf U.B.,Verder H.//UgeskrLaeger. - 1995. - Vol. 157. - P.7155-7156.
34. Lou H.Cl. // Brain.Dev. - 1994. - Vol. - 16. P. 423- 431.
35. MacGillivray I., Campbell D.M. //Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 1995. - Vol. 9. - P.146 -155.
36. Meberg A., Broch H., //J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 395 - 402.
37. Nakada Y. //Brain. Dev. - 1993. - Vol. 15. - P. 113 - 118.
38. Nordin B.E. Calcium and osteoporosis // Nutrition. — 1997. — V. 13, №7-8. — P. 664-686.
39. Palmer L., Blair E., Petterson B., Burton P.//Paediatr. Perinat. Epidemiol. -1995. -Vol. 9. -171-184.
40. Petterson B., Nelson K.B., Watson L., Stanley F. // BMJ. - 1993. - Vol. 307. -P. 1239 -1243.
41. Potasman I., Davidovitch M., Tal Y., Tal J., Zelnik N., Jaffa M. //Clin.Infect.Dis. -1995. - Vol. 20. -P. 259-262
42. Rumeau-Rouguette C. //J.Gynecol.Obstet.Biol.Reprod.Paris. - 1996. -Vol. 25. - P. 119-123.
43. Suzuki J., Ito M., Tomiwa K.// No.To-Hattatsu. -1996. - Vol. 28. - P. 60-65.
