ДИАГНОСТИКА БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У МЛАДЕНЦЕВ С БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ, РОДИВШИХСЯ ГЛУБОКО НЕДОНОШЕННЫМИ

Аннотация: Статья посвящена анализу перинатального анамнеза при формировании бронхолегочной дисплазии (БЛД) у глубоко недоношенных младенцев с бронхообструктивным синдромом. Установлены наиболее значимые материнские и неонатальные факторы риска формирования БЛД у детей с гестационным возрастом менее 32 недель, а также положительная ассоциация с определенными группами аллелей А, B, DRB1 локусов HLA-региона, что свидетельствует о вероятном влиянии генов главного комплекса гистосовместимости на формирование БЛД. Разработана прогностическая таблица Вальда.

Ключевые слова: бронхолегочная дисплазия, бронхообструктивный синдром, глубоко недоношенные младенцы, факторы риска, прогнозирование развития.

Введение.              Прогрессирующее    развитие неонатальной    реанимации    с         использованием современных перинатальных технологий привело не только к увеличению выживаемости маловесных детей [1, 2], но и росту хронического заболевания легких детей грудного и раннего возраста – бронхолегочной дисплазии (БЛД) [3]. Отечественные показатели частоты БЛД у детей с гестационным возрастом <32 недель (от 2,3% до 26,2%) значительно ниже зарубежных (от 29 до 39% и более), что может свидетельствовать о гиподиагностике данного заболевания в нашей стране [4, 5, 6].

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) характеризуется разными исходами с возможностью развития тяжелых полиорганных осложнений, высокой летальностью (11–36%) на 1-м году жизни, особенно при инфекционно-индуцированном обострении [6, 7]. Социальная значимость данного заболевания объясняется неблагоприятным воздействие на качество жизни детей с высокой частотой инвалидизации пациентов [7, 8].

На сегодняшний день широкий круг педиатров недостаточно осведомлены о данном заболевании, что приводит нередко к ошибкам в диагностике и тактике ведения больных. У выживших недоношенных детей, в младенческом возрасте БЛД – это заболевание «протекающее с преимущественном поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол», проявляющееся в первую очередь рецидивирующим бронхообструктивным синдромом и в тяжелых случаях –   хронической респираторной недостаточностью, «с характерными специфическими рентгенологическими изменениями в первые месяцы жизни» [9].

Цель исследования: изучение дыхательных нарушений с бронхообструктивным синдромом для прогнозирования и ранней диагностики БЛД у глубоко недоношенных младенцев.

Пациенты и методы исследования. Проведено ретроспективное и проспективное исследование глубоко недоношенных новорожденных, получивших лечение в республиканском неонатальном центре (Уфа). Основную группу наблюдения составили дети с гестационным возрастом менее 32 недель с формированием БЛД (n = 111). Группа сравнения была сформирована методом «случай–контроль» из недоношенных младенцев аналогичного гестационного возраста, но без БЛД (n=97). На втором этапе проведения работы с учетом установленных факторов риска, клинико-лабораторных показателей, генетических маркеров предрасположенности и устойчивости к формированию БЛД была разработана прогностическая таблица Вальда.

Критерии включения в основную группу: срок гестации при рождении – <32 недель, возраст >1 месяца; наличие БЛД; согласие родителей. Диагноз БЛД и ее формы устанавливались в соответствии с новой отечественной рабочей Классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2008) [9, 10]. Критерии диагностики БЛД включали в себя клинические и рентгенологические признаки, а тяжесть БЛД оценивали с уточнением состояния кислородозависимости в 36 недель постконцептуального возраста (гестационный возраст плюс постнатальный) [7]. Степень ДН оценивалась в соответствии с классификацией по показателям парциального давления кислорода в артериальной крови (РаО2) и SaO2: ДН I степени при SaO2 90–94%, РаО2 ≥60–79 мм рт. ст; ДН II степени при SaO2 75–89%, РаО2 ≥40–59 мм рт. ст.; ДН III степени при SaO2 <75%, РаО2 <40 мм рт. ст. [11].

Проведен анализ материнского анамнеза, особенностей неонатального периода, респираторной поддержки, наличия бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, лабораторных данных, результатов лучевой диагностики. Комплекс методов обследования включал общепринятые клинико-лабораторные методы исследования, по показаниям - компьютерную томографию (КТ) легких при тяжелой БЛД в фазе физиологического или медикаментозного сна (рис.). Изучено распределение генов HLA-региона первого и второго класса детей основной группы и их матерей (серологическое типирование HLA-локусов А, B и HLA-ДНК-типирование для локуса DRB1). В качестве контроля в работе использованы данные образцов крови здоровых лиц (118 образцов по HLA-антигенам), проживающих на территории Республики Башкортостан.

Статистическую обработку результатов исследования проводили в операционной среде Windows 7 с использованием лицензионной программы Statistica 6.0. (StatSoft) с применением методов параметрической и непараметрической статистики. С целью выявления диагностически значимых параметров риска БЛД применяли непараметрическую процедуру А. Вальда.

Основные результаты исследования

Сравнительный анализ перинатального анамнеза исследуемой группы пациентов показал, что развитие тяжелых респираторных расстройств у недоношенных новорожденных с последующим формированием БЛД происходило под влиянием различных неблагоприятных факторов. Не вызывает сомнений, что не только период младенчества и раннего детства, но и условия пренатальной жизни ребенка, имеют одно из первостепенных значений для оптимального развития и роста респираторной системы.

Профилактика БЛД на антенатальном этапе развития заключается в стремлении стимулировать созревание легочной ткани недоношенного новорожденного с помощью применения глюкокортикоидов. Мнения по поводу влияния профилактических программ при сроке гестации 24–34 недели на частоту БЛД у недоношенных новорожденных противоречивы. В наших исследованиях отсутствие антенатальной стероидной профилактики явилось фактором риска формирования БЛД (RR=2,6), что совпало с данными зарубежных авторов [12].

Наиболее значимыми материнскими факторами риска развития БЛД у недоношенных младенцев в наших исследованиях явились: хронические бронхолегочные заболевания, такие как бронхиальная астма и хронический бронхит (RR=1,7), выкидыши в анамнезе (RR=1,8), угроза прерывания беременности (RR=1,6) и острая респираторная инфекция во время данной беременности (RR=1,9), воспалительные заболевания половых органов (RR=1,4).

Перинатальными модифицируемыми эндогенными факторами в нашем исследовании явились хроническая фетоплацентарная недостаточность (RR=1,4) и многоводие (RR=1,7). Таким образом, развитие БЛД у глубоко недоношенных детей может быть связано с нарушением развития легких вследствие действия большого числа пренатальных (в том числе внутриутробное воспаление) факторов на фоне незавершенности процессов альвеоло- и ангиогенеза.

Предрасположенность к целому ряду заболеваний генетически детерминирована и часто связана с HLA-системой [13]. Нами установлено, что у матерей больных БЛД недоношенных детей повышена частота НLA-специфичностей А10 (21,1 против 8,5% в контрольной группе, RR=2,5; р=0,035) и А28 (15,2% против 2,5% соответственно, RR =6,2; р=0,002). Данные гены локуса А НLA-региона явились дополнительными материнскими факторами риска формирования БЛД у их младенцев.

За последние годы подходы к реанимации и интенсивной терапии недоношенных новорожденных кардинально изменились. При анализе респираторной поддержки в группах недоношенных младенцев было установлено, что в основной группе на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) находилось 92% детей (103 пациента), а в группе сравнения – лишь 56,7% (55 пациента) (χ2=33,1; р=0,0005). Дети обеих групп были интубированы в первые сутки жизни, однако в основной группе наблюдения потребность в интубации трахеи для проведения ИВЛ возникала в среднем на 16,5 часов раньше, чем в группе сравнения (р<0,001). Медиана длительности пребывания на ИВЛ в основной группе значительно превышала группу сравнения: 12 [7; 19] и 1 [0; 5] соответственно (р<0,001). Длительность ИВЛ находилась в прямой корреляционной взаимосвязи с наличием у ребенка обширных ателектазов и пневмоторакса (соответственно rs=+0,539; р=0,02 и rs=+0,668; р=0,002). Среди детей с БЛД достоверно превалировали младенцы, требующие ИВЛ от 10 до 20 дней (41,4%) и более 20 дней (20,7%), а в группе сравнения – 82,5% недоношенных находились на ИВЛ до 6 суток (р<0,05). Повторная интубация отмечалась лишь в основной группе у 13 младенцев (12,6%), из них у 4-х детей на первой неделе жизни в связи с нарастанием дыхательной недостаточности и отсутствием эффекта от неинвазивной вспомогательной вентиляции легких, у остальных – в связи с ухудшением состояния на 3-й неделе жизни.

В основной группе высокочастотная вентиляция легких (ВЧВ) в среднем 1,1 (1,97) сутки проводилась 21 недоношенному новорожденному (18,9%), а в группе сравнения ни один ребенок не нуждался в данной методике ИВЛ. Все дети основной группы и 97,9% младенцев группы сравнения после реинтубации нуждались в кислородной поддержке в КП, однако дети с формированием в дальнейшем БЛД, находились в КП в 4 раза длительнее (р<0,05).

Неинвазивные методики респираторной терапии – NCPAP и подача кислорода через лицевую маску использовался в 3 раза дольше у детей основной группы (р<0,001). Общая длительность кислородной поддержки в основной группе превышала 30 дней и была в среднем в 3,5 раза дольше, чем в группе сравнения (р<0,001).

По данным переводных эпикризов из родильных домов частота эндотрахеального профилактического ведения препарата сурфактанта – куросурфа новорожденным обеих групп практически не отличалась и составила 61,2% (79 детей) в основной группе и 55,6% (50 детей) в группе сравнения (χ2=0,3; р=0,47).

Частота необходимости ВЧВ легких находилась в обратной корреляционной зависимости от профилактического применения куросурфа (rs=-0,487; р=0,03), однако отмечена прямая корреляционная зависимость потребности детей в беродуале (фенотерол гидробромид+ипратропия бромид) для купирования бронхообструктивного синдрома после ВЧВ (rs=+0,724; р=0,02). Чтобы максимально снизить повреждающее действие ИВЛ на легкие продолжительность вентиляции следует минимизировать, что согласуется с мнением авторов Европейского консенсусного протокола ведения детей с РДС [14].

Общая продолжительность оксигенотерапии находилась в умеренной взаимосвязи с наличием гиповентиляции на рентгеновском снимке пациента с БЛД (rs=+0,325; р=0,001).

Изучение частоты различных симптомов и синдромов в неонатальном периоде при наблюдении за пациентами, сформировавшими в дальнейшем БЛД в сопоставлении с младенцами, не имеющими данного заболевания, позволило установить, что, несмотря на сопоставимость по гестационному возрасту и массе тела, дети основной группы имели достоверно более выраженные нарушения состояния. Интоксикация (63,3 против 31,0%; χ2=18,3; р<0,001), термолабильность (50,5 против 31,0%; χ2=8,2; р=0,004), акроцианоз (55,8 против 29,9%; χ2=14,4; р=0,001), отечный, геморрагический синдромы (соответственно 22,5 против 4,1%; χ2=19,8; р<0,001; 13,5 против 5,2%; χ2=4,38; р<0,04), дыхательные нарушения с бронхообструктивным синдромом (59,8% против 16,2%; χ2=71,7; р<0,001) встречались у детей основной группы достоверно чаще. Данные дети, находясь в стационаре, в 4 раза чаще давали апноэ (40,6 против 10,3%; χ2=25,12; р<0,001).

Контроль сатурации кислорода проводился не только во время бодрствования, а круглосуточно, поскольку наибольшая вероятность нарушения контроля дыхания у незрелых младенцев во время сна [15].

Начало развития БЛД можно было предположить в среднем к 10-му дню жизни, когда у пациента с РДС, находящегося на ИВЛ отсутствовала положительная динамика, сохранялась стойкая дыхательная недостаточность. Затяжное течение РДС рассматривалось первым признаком возможного формирования БЛД. У большинства (98,3%) детей с БЛД респираторная недостаточность была II и III степени по С.Н. Авдееву (2007) [11], а в группе сравнения 74,2% (72 младенца) имели ДН I степени (SaO2 90–94%, РаО2 ≥60– 79 мм рт. ст.).

Большинство клинических симптомов коррелировало со степенью зрелости новорожденного ребенка, тяжестью БЛД и наличием у него коморбидных состояний. Чем меньше масса тела ребенка, тем более часто у него регистрировалось апноэ (rs=-0,301; р=0,02) и термолабильность (rs=-0,603; р<0,001), а также после первого месяца жизни у младенцев с постнатальной гипотрофией изменения на рентгенограмме коррелировали с тяжестью степени дефицита массы тела (rs=+0,486; р<0,001). Выявление цианоза кожных покровов у ребенка более месяца представляло высокий относительный риск по формированию БЛД: RR=3,0 [2,4–3,6].

Из соматической патологии в периоде новорожденности у детей обеих групп превалировал РДС, однако в основной группе достоверно чаще выставлялись диагнозы внутриутробная инфекция (27,9% против 12,4%, χ2=6,72; р=0,01), неонатальная пневмония (78,2% против 48,4%, χ2=17,7; р<0,001), сепсис (22,5 против 10,3%, χ2=4,68; р=0,031) и функционирующий ОАП (18,4 против 5,5%, χ2=4,68; р=0,031). Гемодинамически значимый открытый артериальный проток (ФОАП) мог влиять на длительность дыхательных нарушений. В наших исследованиях легочная гипертензия (повышение систолического давления в легочной артерии более 50 мм рт. ст.) была выявлена только у 1,8% (2 детей) основной группы.

По данным проведенного статистического анализа установлено, что большое количество разнообразных неонатальных факторов с большой достоверностью влияют на формирование БЛД. К ним относятся врожденная инфекция (RR=1,5), постнатальная инфекция (пневмония, сепсис: RR=1,4–2,1), тяжелые ВЖК (RR=1,8), очень низкая оценка по шкале Апгар при рождении (RR=1,4), ДН II–III степени (RR=2,2), ИВЛ более 6 суток (RR=2,6), функционирующий ОАП (RR=1,6), мужской пол ребенка (RR=1,7), постнатальная гипотрофия (RR=2,0).

Установленные в нашей работе неонатальные факторы риска БЛД были выявлены ранее в многочисленных исследованиях и подтверждены нами у глубоко недоношенных детей [6, 16].

Регуляция иммунного ответа является одной из основных физиологических функций организма. Эта функция принадлежит генам главного комплекса гистосовместимости. Имеющиеся в литературе сведения об иммунологической реактивности глубоко недоношенных новорожденных с БЛД и частоте определенных генов HLA-системы весьма малочисленны.

Нами изучена частота встречаемости определенного антигена у пациентов с БЛД по сравнению с частотой носительства того же антигена в «здоровой» группе конкретной популяции. Для количественной оценки ассоциации между HLA и БЛД вычисляли отношения шансов (OR).

В группе недоношенных младенцев с БЛД отмечено достоверное повышение частоты встречаемости HLA-специфичностей А28 (частота аллелей – 0,0678 против 0,0127 в контрольной группе, ОR–5,65; р<0,05), В22 (частота аллелей – 0,0508 против 0,0169 в контрольной группе, ОR–3,1; р<0,05). Минимальными и достоверными среди значений ОR оказались В18 (частота аллелей – 0,0169 против 0,0762 в контрольной группе, ОR–0,209; р=0,02), В16 (частота аллелей – 0,0694 против 0,0805 в контрольной группе, ОR–0,197; р=0,02), DR11 (частота аллелей – 0,0423 против 0,1179 в контрольной группе; ОR–0,33; р=0,02). Несмотря на то, что показатель ОR для В21, DR9 и DR14 были более 2, при детальной статистической обработке с вычислением χ2 и двухстороннего критерия Фишера различия недостоверны.

Таким образом, выявленная ассоциация БЛД с антигенами HLA А28 и В22 может служить маркером предрасположенности к данному заболеванию. Резистентность к развитию БЛД ассоциирована с наличием в фенотипе антигенов В18, В16, DR11.

Изучение взаимосвязи различных клинических и лабораторных показателей младенцев основной группы с выявленными антигенами главного комплекса гистосовместимости установило выраженную корреляцию между длительностью ИВЛ и наличием HLA А2 антигена у младенца (rs=+0,722; р=0,043), потребностью в ВЧВ легких и данным антигеном (rs=+0,722, р=0,04), а также – с HLA В27 (rs=+0,8, р=0,017) и отрицательная взаимосвязь с антигеном А1 (rs=-0,723, р=0,04). Длительность повторной ИВЛ коррелировала с HLA DR17 (+0,716, р=0,0001) у недоношенного новорожденного.

Выявлена корреляция между формированием классической формы БЛД и наличием антигена В15 у недоношенного младенца (rs=+0,388, р=0,003).

При анализе полученных результатов генетического исследования необходимо учитывать, что популяция, в которой проводилось исследование, не являлась однородной. На сегодняшний день не обнаружено абсолютной ассоциации, которая означала бы, что каждый младенец, в фенотипе которого присутствует ассоциированный с БЛД HLA-антиген, является потенциально больным. Однако, полученные сведения можно использовать при выделении групп риска по формированию данного заболевания.

Данные, полученные при изучении материнских и других перинатальных факторов риска, клинико- лабораторной и иммуногенетической характеристики были использованы для построения диагностической таблицы прогностических факторов по А. Вальду. Величина пороговых сумм ДК составила (+13) и (–13). Признак считали информативным при ДК≥2,0 и J≥0,25.

Для оценки риска формирования БЛД у пациента по разработанной нами таблице Вальда необходимо суммировать ДК присутствующих признаков. Если число получилось больше 13, то вероятность попадания пациента в группу больных БЛД составляет 95%, если полученная сумма ДК больше 17, то вероятность заболевания – 99%. При суммме ДК – 13 и ниже, вероятность попадания пациента в группу пациентов без БЛД – 95%, если сумма – 17 и ниже, то вероятность отсутствия заболевания – 99%.

Разработаны 2 диагностические таблицы прогнозирования развития БЛД у недоношенных детей: одна из них – с оценкой материнских, неонатальных факторов риска и коморбидных заболеваний, вторая – с оценкой рентгенологических, лабораторных исследований с учетом HLA-фенотипа.

Из материнских факторов наибольший ДК характерен для острых респираторных инфекций во время беременности (ДК=+8, J=0,62) и многоводия (ДК=+6, J=0,58). Из неонатальных факторов высокая информативность ДК характерна для таких показателей как, ИВЛ более 10 суток (ДК=+16, J=3,24), осложненная пневмотораксом (ДК=+11, J=0,59), с преобладанием в клинической картине бронхообструктивного (ДК=+9, J=2,31), отечного синдромов (ДК=+8, J=0,83), цианоза кожных покровов (ДК=+9, J=2,59). Из коморбидных состояний наибольший прогностический риск формирования БЛД установлен для функционирующего ОАП (ДК=+13, J=1,21) и тяжелых ВЖК (ДК=+11, J=0,7).

Из рентгенологических признаков наибольшее значение в прогнозировании развития БЛД играют интерстициальные изменения (ДК=+8, J=2,83), неравномерность пневматизации легких (ДК=+7, J=1,49), наличие кист и булл (ДК=+10, J=0,6).

Из лабораторных критериев наиболее информативными показателями риска БЛД явились анемия (ДК=+4, J=1,02), тромбоцитопения (ДК=+8, J=0,94), лейкопения (ДК=+5, J=0,45) и повышение Ig А (ДК=+8, J=0,26), что нередко характерно для внутриутробной антигенной стимуляции.

Из иммуногенетических показателей наиболее информативными показателями риска БЛД явились А28 (ДК=+3, J=0,26), В22 (ДК=+5, J=0,25), а показателями устойчивости В16 (ДК=-10, J=0,92), В18 (ДК=-10, J=0,25), DRB1*11(ДК=-8, J=0,95).

Для оценки риска формирования БЛД у пациента по разработанной нами таблице Вальда необходимо суммировать ДК присутствующих признаков. Если полученная сумма больше 13, то вероятность попадания пациента в группу больных БЛД - 95%, если больше 17, вероятность заболевания – 99%. При сумме ДК 13 и ниже вероятность попадания пациента в группу без БЛД – 95%, если сумма – 17 и ниже, то вероятность отсутствия заболевания – 99%.

Данные таблицы будут полезны врачам, работающим с недоношенными детьми в стационарах и на педиатрическом участке, для раннего выявления пациентов высокого риска формирования БЛД, особенно при рецидивирующем бронхообструктивном синдроме. Оценка по таблицам Вальда позволит своевременно и адекватно провести профилактические и ранние лечебные мероприятия, позволяющие предотвратить тяжелые осложнения, улучшить отдаленный прогноз и снизить летальность у данной категории больных.

Таким образом, полученные результаты подтверждают современную концепцию о многофакторности и полигенности данной патологии. Комплексная оценка перинатальных и иммуногенетических факторов у детей, родившихся глубоко недоношенными, и имеющими рецидивирующий бронхообструктивный синдром, необходима для прогнозирования развития хронического заболевания легких.

Таблица 1 – Диагностическая таблица прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у глубоко недоношенных детей

Примечание: ДК – диагностический коэффициент ≥ 2, J – критерий информативности признака ≥ 0,25.

Таблица 2 – Диагностическая таблица прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у глубоко недоношенных детей по рентгенологическим, лабораторным критериям и HLA-фенотипу

Примечание. ДК – диагностический коэффициент ≥ 2; J – критерий информативности признака ≥ 0,25.

Список литературы

1.               Байбарина Е.Н. Современные подходы к парентеральному питанию новорожденных: лекция для практ. врачей // Вестник интенсивной терапии. – 2006. – № 2. – С.52-55.

2.              Cooke R.J. Postnatal growth and development in the preterm and small for gestational age infants. Importance of growth for health and development // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. Pediatr. Program. – 2010. – Vol.65. – P.85-98.

3.              Овсянников Д. Ю. Хронические заболевания легких новорожденных: подходы к определению, критерии диагностики и вопросы современной классификации // Вопросы практической педиатрии. – 2008.– № 3 (5). – С. 97-102.

4.              Bancalary E., Claure N., Sosenko I. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and definition // Semin. Neonatol. – 2003. - Vol. 8. – Р. 63–71.

5.              Thomas W., Speer C. Universitats – Kinderklinik Wurzberg. Bronchopulmonary dysplasia Fruehgeborener Epidemiologie, Pathogenese und Therapie // Monatsschrift Kinderhelkd. – 2005. - Vol. 153. – Р. 211–9.

6.              Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией. Рук-во для практикующих врачей. Под ред. Л.Г. Кузьменко / М.: МДВ, 2010. - 152 с.

7.              Short E., Kirchner H., Asaad G. et al. Developmental sequlae in preterm infants having a diagnosis of bronchopulmonary dysplasia // Arch. Pediatr.Adolesc. Med. – 2007. - Vol. 161 (11). – Р. 1082–7.

8.              Научно-практическая программа «Бронхолегочная дисплазия». М.: Оригинал-макет. – 2012. – 88 с.

9.              Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М., Российское респираторное общество. – 2009. – 18 с.

10.           Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волкова И.К. и др. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей // Доктор Ру. – 2009. – № 1. – С.7-13.

11.           Авдеев, С.Н. Дыхательная недостаточность: определение, классификация, подходы к диагностике и терапии / С.Н. Авдеев // Респираторная медицина: руководство: в 2-х т. / под ред. А.Г. Чучалина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – T. 2. – С. 658–668.

12.      Antenatal glucocorticoid treatment decreases mortality and chronic lung disease in survivors among 23-to 28-week gestational age preterm infants / J. Figuras-Aloe, M.M. Serrano, J.P. Rodriguez [et al.] // Am. J. Perinatol. – 2005. – Vol. 22, № 8. – Р. 441–48.

13.           Зарецкая Ю.М. , Леднев Ю.А. HLA 50 лет: 1958-2008. – Тверь. – 2008. -152 с.

14.   European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants – 2013 update / D.G. Sweet, V. Carnielli, G. Greisen [et al.] // Neonatology. – 2013. – Vol. 103. – P. 353– 56.

15. Апноэ и периодическое дыхание у новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией / Н.А. Петрова, И.В. Добродеева, А.Б. Пальчик [и др.] // Педиатрия. – 2009. – Т. 87, № 1. – С. 13-18.

16.    Панов П.В., Ахмадеева Э.Н., Панова Л.Д. Байков Д.Э., Перинатальный анамнез и генетические аспекты формирования бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных младенцев // Практическая медицина. – №7 (76).- 2013. – С. 131 – 135.