04 февраля 2016г.
Удельный вес серозных менингитов в структуре инфекционных заболеваний нервной системы достигает 70% [1]. Наиболее частыми этиологическими агентами серозных менингитов являются энтеровирусы (60-90%) [1, 2]. Клинически энтеровирусные менингиты (ЭМ) характеризуются преобладанием общемозговых и менингеальных симптомов, волнообразным течением, длительной санацией ликвора, частым развитием осложнений и остаточных явлений (до 30%) [1-3]. Одним из факторов, определяющих негладкое течение ЭМ, является формирование микст-инфекции. Широкое эпидемическое распространение герпесвирусных инфекций (ГВИ), пожизненная персистенция возбудителей в организме человека с возможной реактивацией, иммунодепрессивная активность, нейротропизм дают основание предположить участие этих возбудителей в развитии ассоциированной инфекции [4-6]. Вместе с тем, значимость ГВИ на течение ЭМ до настоящего времени остаются недостаточно изученными.
Цель ― охарактеризовать влияние герпесвирусных инфекций на течение энтеровирусного менингита у детей.
Пациенты и методы исследования.
Под нашим наблюдением находились 50 детей от 1 месяца до 10 лет с ЭМ. Критериями диагностики заболевания являлись клинико-лабораторные данные, обнаружение РНК энтеровирусов в ликворе, калек, мазках из ротоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР, тест-системы "Ампли-сенс Enterovirus", Россия), обнаружение антител класса IgM к энтеровирсам методом иммуноферментного анализа (ИФА, тест-системы «Вектор-Бест», Россия).
Клинические методы включали анализ анамнестических данных и осмотр больных в динамике. У всех пациентов методом ИФА исследовали серологические маркеры ГВИ, в том числе для вируса простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов ― IgM, IgG, авидность IgG, для вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) ― IgM к VCA, IgG к EA, IgG к EBNA, авидность IgG, для цитомегаловируса (ЦМВ) ― IgM и IgG к ЦМВ, IgM и IgG к IEA-антигену, авидность IgG (тест-системы «Вектор-Бест», Россия). Мочу и слюну тестировали на наличие цитомегалических клеток (ЦМК). В крови и ликворе методом ПЦР определяли ДНК ВПГ, ВЭБ, ЦМВ (тест-системы «Ампли-сенс», Россия). У всех детей были получены отрицательные результаты обследования ликвора на ДНК герпесвирусов, что свидетельствовало об участии только энтеровирусов в поражении мягких мозговых оболочек. Маркерами активности ГВИ считали наличие ЦМК в моче и слюне, ДНК герпесвирусов в крови, IgM и низкую авидность IgG (индекс авидности менее 30%) ко всем герпесвирусам, IgM и IgG к IEA-антигену ЦМВ, IgM к VCA- и IgG к EA-антигенам ВЭБ.
С учетом результатов клинико-лабораторного обследования все больные были разделены на три группы. В первую группу вошли 22 ребенка (44%) с маркерами активной ГВИ (50%). У 16 пациентов этой группы (72,7%) имели место маркеры активности ЦМВ, у 13 ― ВПГ (59,1%), у 11 человек ― ВЭБ (50%). Активная герпесвирусная моноинфекция выявлена у 6 детей (27,3%), смешанная ГВИ ― у 16 больных (72,7%). Вторую группу составили 10 пациентов (20%) с неактивной формой ГВИ, третью группу ― 18 больных без лабораторных маркеров ГВИ (36%).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерной программы "Statistica 6.0". Для оценки достоверности различий абсолютных величин использовали критерий Манна-Уитни, для относительных показателей использовали метод Фишера.
Результаты и их обсуждение.
Среди больных ЭМ преобладали пациенты в возрасте 3-10 лет ― 35 человек (70%). У детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет заболевание возникало значительно реже (15 больных; 30%; P<0,05). Вместе с тем, именно в этой группе маркеры активной ГВИ встречались наиболее часто (Табл.1).
Таблица 1
Возрастной состав и состояние преморбидного фона больных энтеровирусным менингитом с учетом активности герпесвирусных инфекций
Показатели
|
Активная ГВИ
|
|
|
|
ГВИ
|
|
n
|
%
|
n % n
|
|
%
|
Возраст:
|
|
|
|
|
|
|
1-3 года
|
10
|
45,5*
|
3 3
|
0 2
|
|
11
|
3-10 лет
|
12
|
54,5*
|
7 7
|
0 16
|
|
88,9
|
Фоновые состояния:
|
|
|
|
|
|
|
Отягощенный акушерский анамнез
|
19
|
86,4*
|
6 6
|
0 10
|
|
55,5
|
Внутриутробные инфекции
|
9
|
40,9*
|
3 3
|
0 ―
|
|
―
|
Перинатальное поражение ЦНС
|
18
|
81,8*
|
5 5
|
0 9
|
|
50
|
Частые ОРИ
|
16
|
72,7*
|
5 5
|
0 7
|
|
38,9
|
Аллергические заболевания
|
11
|
50*
|
2 2
|
0 3
|
|
16,7
|
Всего
|
22
|
100
|
10 100 18
|
|
100
|
* ― достоверность различий показателей по сравнению с больными без ГВИ (P<0,05)
ЭМ у большинства больных развивался на отягощенном преморбидном фоне. Причем, частота отягощенного акушерского анамнеза у матери, внутриутробных инфекций, перинатального поражения ЦНС, острых респираторных инфекций (ОРИ) с частотой 6 и более раз в год, аллергической патологии в группе с активной ГВИ была более высокой.
Основной симптомокомплекс ЭМ включал сочетание общеинфекционного, общемозгового, менингеального, катарального и лимфопролиферативного синдромов (Табл.2).
Таблица 2
Клиническая характеристика энтеровирусного менингита с учетом активности герпесвирусных инфекций
Показатели
|
Активная ГВИ
|
ая Без
|
|
ГВИ
|
|
n
|
%
|
n % n
|
|
%
|
Начало заболевания:
|
|
|
|
|
|
|
Острое
|
16
|
72,7
|
7 70 15
|
|
83,3
|
Постепенное
|
6
|
27,3
|
3 30 3
|
|
16,7
|
Состояние при поступлении:
|
|
|
|
|
|
|
Среднетяжелое
|
5
|
22,7*
|
6 60 10
|
|
55,6
|
Тяжелое
|
17
|
77,3*
|
4 40 8
|
|
44,4
|
Лихорадка
|
21
|
95,4
|
9 90 17
|
|
94,4
|
Субфебрильная
|
1
|
4,5*
|
2 20 6
|
|
33,3
|
Фебрильная
|
20
|
90,9*
|
7 70 11
|
|
61,1
|
Головная боль
|
22
|
100*
|
8 80 14
|
|
77,8
|
Рвота
|
21
|
95,4*
|
7 70 12
|
|
66,7
|
Гиперестезия
|
18
|
81,8*
|
7 70 9
|
|
50
|
Нарушение сознания
|
18
|
81,8*
|
5 50 7
|
|
38,8
|
Менингеальный синдром
|
22
|
100
|
10 10
|
0 18
|
|
100
|
Развернутый
|
18
|
81,8*
|
6 60 9
|
|
50
|
Неполный, диссоциированный
|
4
|
18,2*
|
4 40 9
|
|
50
|
Судороги
|
11
|
50*
|
3 30 2
|
|
11,1
|
Очаговые знаки
|
13
|
59,1*
|
3 30 2
|
|
11,1
|
Катаральный синдром
|
18
|
81,8
|
8 80 15
|
|
83,3
|
Лимфопролиферативный синдром
|
22
|
100*
|
6 40 4
|
|
22,2
|
Кардиальный синдром
|
7
|
31,8*
|
1 10 1
|
|
5,5
|
Гастроинтестинальный синдром
|
8
|
36,4*
|
1 10 1
|
|
5,5
|
Осложнения:
|
13
|
59,1*
|
5 50 3
|
|
16,7
|
Отек мозга 2-3 степени
|
13
|
59,1*
|
5 50 3
|
|
16,7
|
Всего
|
22
|
100
|
10 10
|
0 18
|
|
100
|
* ― достоверность различий показателей по сравнению с больными без ГВИ (P<0,05).
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что основными факторами, определяющими неблагоприятное течение ЭМ у детей, являются высокая частота групп риска и наличие активной формы ГВИ. Они приводят к снижению системного и местного иммунитета, структурным нарушениям в ЦНС, повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера [4-6]. В результате при заражении энтеровирусами увеличивается продолжительность вирусемии, облегчается проникновение возбудителей через гемато-энцефалический барьер, развиваются значительные воспалительные изменения в мягких мозговых оболочках, отек головного мозга, гиперпродукция ликвора. Заболевание характеризуется появлением выраженных симптомов интоксикации, общемозговых симптомов, развернутого менингеального синдрома, судорог и очаговых знаков. Инфекционный процесс приобретает неблагоприятное течение, сопровождается увеличением продолжительности основных симптомов заболевания, сроков санации ликвора, частым развитием осложнений и остаточных явлений. В связи с этим больные из групп риска, с тяжелым негладким течением ЭМ, наличием полиорганной патологии нуждаются в углубленном обследовании с использованием методов ИФА, ПЦР и, при выявлении маркеров активной формы ГВИ, в назначении соответствующего лечения.
Неблагоприятное течение ЭМ в сочетании с активной формой ГВИ диктуют необходимость проведения интенсивной терапии заболевания. Рекомендуют строгий постельный режим до санации ликвора, лечебное питание. В качестве этиотропных препаратов используют сочетание инозина пранобекс (изопринозина) с рекомбинантным интерфероном-α2b ректально (виферон, генферон-лайт, кипферон), внутрь (реаферон-ЕС- липинт) или парентерально (роферон А, интрон А, реаферон). В качестве патогенетической терапии проводят дезинтоксикацию с путем внутривенного капельного введения глюкозо-солевых растворов, используют
глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон) в течение 4 дней, ингибиторы протеаз (апротекс), церебропротекторы (пантогам, кортексин, церебролизин, пирацетам, семакс и др.), вазоактивные препараты (пикамилон, энцефабол и др.), мочегонные препараты (маннитол, фуросемид, диакарб), нейровитамины (В1, В6, В12, нейромультивит), препараты метаболической терапии (цитофлавин, элькар, реамберин). Кроме того, назначают пробиотики (бифиформ малыш, аципол, линекс, примадофилус и др.), иммуномодуляторы (полиоксидоний, ликопид, имунорикс, деринат и др.), энтеросорбенты (смекта, неосмектин, полисорб, энтеросгель и др.), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен). По показаниям применяют антигистаминные препараты, муколитики (амброксол, бромгексин, ацетилцистеин, карбоцистеин и др.), гепатопротекторы (хофитол, галстена и др.), оксигенотерапию, сердечные гликозиды, жаропонижающие и др.
При наличии отека головного мозга 2-3 степени, угрозе развития дислокационного синдрома больного незамедлительно переводят в отделение реанимации и интенсивной терапии для проведения комплексного лечения. Интенсивная терапия включает возвышенное положение головного конца, обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости – интубацию трахеи), оксигенотерапию (по показаниям – ИВЛ в режиме умеренной гипервентиляции). Внутривенно вводят высокие дозы глюкокортикоидов. Применяют осмодиуретики (маннит, маннитол) с последующим назначением через 40 минут салуретиков внутривенно (лазикс, фуросемид). Проводят инфузионную терапию с учетом суточной потребности в жидкости и патологических потерь. При судорогах используют диазепам, депакин, натрия тиопентал. В качестве иммунокорригирующей терапии используют в/в иммуноглобулины (интратект, интраглобин), цитокиновые препараты (рекомбинантный интерлейкин-2 – ронколейкин). По показаниям проводят плазмаферез, гемофильтрацию. Проводимую комплексную интенсивную терапию контролируют при помощи мониторинга жизненно важных функций и кислотно-основного состояния крови.
На фоне комплексной терапии удалось добиться уменьшения длительности лихорадки (4,3±0.5 дней), головной боли (1,3±0,3 дней), менингеального синдрома (4,1±0,5 дней), сокращения сроков санации ликвора (8,7±0,6 дней) и пребывания больных в стационаре (12,4±1,1 дней). Высокая эффективность представленной комплексной терапии ЭМ позволяют рекомендовать ее широкое применение при данном заболевании.
Список литературы
1. Лобзин Ю.В. Энтеровирусные инфекции / Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина. ― СПб, 2012. ― 432 с.
2. Энтеровирусная инфекция у детей (эпидемиология, этиология, диагностика, клиника, терапия, профилактика) / Под ред. Н.В. Скрипченко. ― СПб., 2009. ― 96 с.
3. Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика. Методические указания МУ 3.1.1.2130-06 / А.А. Ясинский и др. ― М., 2006. ― 43 с.
4. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. / Под ред. В.А. Исакова. – СПб.: Спецлит, 2013. – 670 с.
5. Руководство по вирусологии / Под ред Д.К. Львова. – М.: MИА, 2013. – 1200 с.
6. Герпесвирусная инфекция. Диагностика и терапия тяжелых форм у новорожденных / Н.И. Кудашов и др. – М.: Геотар-Медиа, 2015. – 160 с.