Курск
16 февраля 2018г.
Дисфункция эндотелия (ДЭ) — состояние, вызывающее значительный интерес у специалистов в области медицины. Многочисленные исследования последних лет существенно расширили классические представления о сосудистом эндотелии как об анатомическом барьере, препятствующем проникновению крови в стенку сосудов. В настоящее время стало очевидным, что эндотелий сосудов — это активная метаболическая система, поддерживающая сосудистый гомеостаз путем осуществления ряда важнейших функций: модулирования тонуса сосудов, регуляции транспорта растворенных веществ в клетки сосудистой стенки, роста этих клеток; формирования внеклеточного матрикса; защиты сосудов от возможного неблагоприятного действия циркулирующих клеток и субстанций; регуляции хемотаксических, воспалительных и репаративных процессов в ответ на локальное повреждение. Результаты экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между ЭД и прогрессированием и/или развитием артериальной гипертонии (АГ) [2].
Цель работы: произвести сравнительную оценку изменения коэффициента эндотелиальной дисфункции у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском на фоне гиполипидемической терапии статинами в условиях длительного амбулаторного наблюдения.
Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель
|
Группа больных АГ, n=114
|
Возраст
|
58,2±3,11
|
Муж.
|
89,5% (102 чел.)
|
Жен.
|
10,5% (12 чел)
|
ХСН функциональный класс I
|
22,8% (26 чел.)
|
II
|
16,7% (9 чел.)
|
III
|
1,75% (2 чел.)
|
Длительность АГ лет
|
10,2±2,2
|
Степень АГ I
|
0
|
II
|
66,6% (76 чел.)
|
III
|
33,3% (38 чел.)
|
За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ эналаприл 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин 10 мг/сут. с контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином 20 мг/сут. продолжалась (17 чел.). Лицам, у которых уровень ХС превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.
Перед началом приема аторвастатина, при включении в исследование, к 6, 12 и 18 мес. терапии розувастатином проводили пробу с реактивной гиперемией (РГ), основанную на способности эндотелия высвобождать NO в условиях РГ при сохраненной функции эндотелия, что приводит к дилатации артерии. ЭД определяли при помощи оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) по методу Celermajer D.S. et al. 1992 [3]. Исследование проводилось в утренние часы, после 10 минут отдыха пациента в положении лежа на спине с помощью линейного датчика 7 МГц в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока) на аппарате «Vivid S5», американской компании «General Electric» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр (D) ПА и максимальную скорость (Vmax) артериального кровотока. ПА сканировалась в продольном сечении на 3-5 см выше локтевого сгиба. Для оценки одного и того же сегмента в ходе исследования фиксировали анатомические ориентиры, вены или связки. Для получения увеличенного кровотока накладывали манжету сфигмоманометра на предплечье (дистальнее места сканирования артерии) и накачивали ее на 5 минут до давления, на 50 мм. рт. ст., превышавшего систолическое АД. Через 5 минут проводили декомпрессию манжеты, что способствовало расслаблению артерии. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 секунд записывали диаметр артерии.
Степень изменения диаметра ПА ∆ D (%) при РГ вычисляли по формуле: ∆ D02 =(D0 - D2) × 100/D0, где D0-диаметр ПА исходно; D2- диаметр ПА при РГ. Степень изменения скорости кровотока в ПА ∆ V (%):
∆ V02 = (V0 - V2) × 100/V0, где V0- скорость кровотока в ПА исходно; V2 - скорость кровотока при РГ. Рассчитывали напряжение сдвига кровотока на эндотелий τ (дин/см2): τ = 4 ВК × Vmax / D, где ВК - вязкость крови (Пуаз); Vmax — максимальная систолическая скорость кровотока (см/с); D - внутренний диаметр артерии (см).
Коэффициент ЭД рассчитывался по формуле: K=((D0- D2)/D0)/((τ0-τ2,)/τ0,), где (D0-D2) - изменение диаметра плечевой артерии в процессе реактивной гиперемии, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [1].
Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.
Результаты и обсуждение: Анализируя значение коэффициента дисфункции, наблюдаем повышение коэффициента адренореактивности (дисфункции) в группе пациентов, принимавших розувастатин 10 мг/сут (n=90) к 6 мес. приема – на 31,7%, к 12 мес. приема – на 38,5% , к 18 мес. – на 44,4% от исходного. В группе пациентов, принимавших розувастатин 20 мг/сут (n=17) к 6 мес. приема – на 26,2%, к 12 мес. приема – на 35,4% , к 18 мес. – на 36,6% от исходного. В группе пациентов, принимавших розувастатин 40 мг/сут (n=7) к 6 мес. приема – на 25,8%, к 12 мес. приема – на 35,5% , к 18 мес. – на 36,6% от исходного. (табл. 2, рис.1,2)
Таблица 2 Изменение показателя коэффициента дисфункции( КА) у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском на фоне гиполипидемической терапии статинами в условиях длительного амбулаторного наблюдения
Показатель
|
Группы больных
|
Исх.
|
1 год
Аторваст. 20 мг/сут
|
6 мес. Розуваст.
|
12 мес. Розуваст.
|
18 мес Розуваст.
|
КА
|
п = 114
|
0,931±0,027
|
1,041±0,032*
|
1,206±0,039*ˆ
|
1,294±0,041*ˆ
|
1,306±0,041*ˆ
|
Розувастатин
10мг/сут.,
п = 90
|
0,947±0,029
|
1,097±0,035*
|
1,247±0,042*ˆ
|
1,312±0,041*ˆ
|
1,367±0,047*ˆ
|
Розувастатин
20мг/сут.,
п = 17
|
0,93±0,028
|
1,024±0,023*
|
1,174±0,009*ˆ
|
1,259±0,007*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
Розувастатин
40мг/сут.,
п = 7
|
0,93±0,021
|
1,03±0,032*
|
1,17±0,014*ˆ
|
1,26±0,005*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
|
|
Примечание: * — p<0,05 — достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином, ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.
Анализируя прирост линейной скорости кровотока ∆V02 (%) в группе пациентов, принимавших
Розукард 10 мг/сут, установлено, что через 1 год лечения прирост ∆V02
снизился на 10,1% от исходного; в группе пациентов, принимавших Розукард 20 мг/сут – на 23,4% от исходного; в группе пациентов,
принимавших Розукард 40 мг/сут достоверного прироста скорости кровотока не выявлено. К 18 мес.
лечения прирост линейной скорости кровотока ∆V02
(%) в группах пациентов принимавших Розукард 10
мг/сут, 20 мг/сут снизился на 21,5% и 22,2% соответственно; в группе пациентов принимавших Розукард
40 мг/сут увеличился на 11,8%. Средние значения ∆D02
в группах пациентов, получавших Розукард 10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут к 18 мес. лечения увеличились на 52,7%, 34,6% и 17,6% соответственно от исходных значений (таблица 3). Таблица 3 Изменение линейной скорости кровотока, диаметра ПА, напряжения сдвига и К в пробе с РГ у больных на фоне терапии аторвастатином и розувастатином, (M ± m)
Показатель
|
Группы
больных
|
Сроки исследования
|
Исходно
|
1 год лечения аторвастати- ном
|
6 мес. лечения розувастати-ном
|
12 мес. лечения розуваста- тином
|
18 мес. лечения розувастати- ном
|
Прирост линейной скорости кровотока ∆V02,
(%)
|
Розувастатин 10
мг/сут
(уровень ХС
6,0-7,5
ммоль/л)
|
32,6±0,7
|
33,3±0,8*
|
30,2±0,9*ˆ
|
29,3±0,7*ˆ
|
25,6±0,6*ˆ
|
Розувастатин 20
мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0
ммоль/л)
|
16,7±1,2
|
15,4±2,8*
|
12,2±0,5*ˆ
|
12,8±1,5*ˆ
|
13,0±0,5*ˆ
|
Розувастатин 40
мг/сут (уровень ХС
7,0-8,5
ммоль/л)
|
18,6±0,5
|
19,0±1,1*
|
19,6±1,1*ˆ
|
18,5±0,5*ˆ
|
20,8±1,1*ˆ
|
Прирост
диаметра ПА
∆ D02, (%)
|
Розувастатин 10
мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5
ммоль/л)
|
5,50±0,80
|
4,10±0,12*
|
4,20±1,10*ˆ
|
5,60±0,20*ˆ
|
8,40±1,18*ˆ
|
Розувастатин 20
мг/сут
(уровень ХС
7,0-8,0
ммоль/л)
|
5,20±2,2
|
4,30±2,50*
|
5,50±0,20*ˆ
|
6,40±0,80*ˆ
|
7,00±0,20*ˆ
|
Розувастатин 40
мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5
ммоль/л)
|
6,80±0,07
|
5,20±2,20*
|
8,50±1,35*ˆ
|
7,80±1,30*ˆ
|
8,00±0,12*ˆ
|
Напряжение сдвига кровотока на эндотелий в состоянии покоя, τ0,
(дин/cм2)
|
Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5
ммоль/л)
|
359,38±20,4
|
345,27±13,50*
|
319,30±14,5*ˆ
|
299,27±21,5*ˆ
|
279,9±10,2*ˆ
|
Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0
ммоль/л)
|
419,68±15,9
|
397,95±12,50*
|
365,67±21,6*ˆ
|
344,74±13,6*ˆ
|
321,68±10,5*ˆ
|
Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5
ммоль/л)
|
479,67±14,8
|
456,70±21,4*
|
432,99±26,4*ˆ
|
393,2±12,2*ˆ
|
361,36±15,5*ˆ
|
Напряжение сдвига кровотока на эндотелий после РГ, τ 2,
(дин/cм2)
|
Розувастатин 10
мг/сут
(уровень ХС
6,0-7,5
ммоль/л)
|
380,13±51,3
|
358,15±24,00*
|
330,10±20,7*ˆ
|
314,81±21,7*ˆ
|
297,05±20,9*ˆ
|
Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0
ммоль/л)
|
443,06±27,7
|
414,80±23,9*
|
382,72±20,5*ˆ
|
362,15±22,5*ˆ
|
339,39±20,5*ˆ
|
Розувастатин 40
мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5
ммоль/л)
|
514,62±25,6
|
479,98±21,5*
|
464,47±22,3*ˆ
|
417,44±20,7*ˆ
|
383,99±26,5*ˆ
|
Коэффициент дисфункции, K, (усл.ед.)
|
Розувастатин 10
мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5
ммоль/л)
|
0,947±0,029
|
1,097±0,035*
|
1,247±0,042*ˆ
|
1,312±0,041*ˆ
|
1,367±0,045*ˆ
|
Розувастатин 20
мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0
ммоль/л)
|
0,93±0,028
|
1,024±0,023*
|
1,174±0,009*ˆ
|
1,259±0,007*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС
7,0-8,5
ммоль/л)
|
0,93±0,021
|
1,03±0,032*
|
1,17±0,014*ˆ
|
1,26±0,005*ˆ
|
1,27±0,008*ˆ
|
Примечание: *-p< 0,05 - достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином, ˆ- p< 0,05 - достоверность различия со значением после применения аторвастатина.
Оценивая степень изменения величины действия напряжения сдвига кровотока на эндотелий после РГ со средними исходными его значениями от 380,13 и 514,62 дин/cм2 (τ2) установлено, что терапия Розукардом в различных дозовых режимах (10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут) в пробе с РГ привела к
снижению
τ2 на 21,9%; на 23,4% и
на 25,4% (p<0,05) соответственно (таблица 3,
рис.3).
Заключение: результаты измерения коэффициента адренореактивности, характеризующего
эндотелийзависимую вазодилатацию, свидетельствовали о снижении дисфункции эндотелия сосудов у
больных АГ с высоким или очень высоким ССР при длительном применении гиполипидемической терапии
по
сравнению с исходными показателями. Это позволяет улучшить эндотелийзависимую регуляцию
сосудистого тонуса, что в итоге тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории
больных АГ.
Список литературы
1.
Иванова, О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий
как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / О.В. Иванова, А.Н. Рогозова // Кардиология. —
1998. —№38. —С. 37-41.
2. Попова, А.А. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия / А.А. Попова, С.Д. Маянская, Н.Н. Маянская, Е.Н. Березикова, Л.Д. Хидирова // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — Т2, вып. 2—С.41-46.
3. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and
adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
|