Дисфункция эндотелия (ДЭ) — состояние, вызывающее значительный интерес у специалистов в области медицины.    Многочисленные  исследования  последних    лет  существенно  расширили  классические представления о сосудистом эндотелии как об анатомическом барьере, препятствующем проникновению крови в стенку сосудов. В настоящее время стало очевидным, что эндотелий сосудов — это активная метаболическая система, поддерживающая сосудистый гомеостаз путем осуществления ряда важнейших функций: модулирования тонуса сосудов, регуляции транспорта растворенных веществ в клетки сосудистой стенки, роста этих клеток; формирования внеклеточного матрикса; защиты сосудов от возможного неблагоприятного действия циркулирующих клеток и субстанций; регуляции хемотаксических, воспалительных и репаративных процессов в ответ на локальное повреждение. Результаты экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между ЭД и прогрессированием и/или развитием артериальной гипертонии (АГ) [2].

Цель работы: произвести сравнительную оценку изменения коэффициента эндотелиальной дисфункции у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском на фоне гиполипидемической терапии статинами в условиях длительного амбулаторного наблюдения.

Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель	Группа больных АГ, n=114
Возраст	58,2±3,11
Муж.	89,5% (102 чел.)
Жен.	10,5% (12 чел)
ХСН функциональный класс I	22,8% (26 чел.)
II	16,7% (9 чел.)
III	1,75% (2 чел.)
Длительность АГ лет	10,2±2,2
Степень АГ I	0
II	66,6% (76 чел.)
III	33,3% (38 чел.)

 

За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ эналаприл 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин 10 мг/сут. с контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином 20 мг/сут. продолжалась (17 чел.). Лицам, у которых уровень ХС превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.

Перед началом приема аторвастатина, при включении в исследование, к 6, 12 и 18 мес. терапии розувастатином проводили пробу с реактивной гиперемией (РГ), основанную на способности эндотелия высвобождать NO в условиях РГ при сохраненной функции эндотелия, что приводит к дилатации артерии. ЭД определяли при помощи оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) по методу Celermajer D.S. et al. 1992 [3]. Исследование проводилось в утренние часы, после 10 минут отдыха пациента в положении лежа на спине с помощью линейного датчика 7 МГц в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока) на аппарате «Vivid S5», американской компании «General Electric» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр (D) ПА и максимальную скорость (Vmax) артериального кровотока. ПА сканировалась в продольном сечении на 3-5 см выше локтевого сгиба. Для оценки одного и того же сегмента в ходе исследования фиксировали анатомические ориентиры, вены или связки. Для получения увеличенного кровотока накладывали манжету сфигмоманометра на предплечье (дистальнее места сканирования артерии) и накачивали ее на 5 минут до давления, на 50 мм. рт. ст., превышавшего систолическое АД. Через 5 минут проводили декомпрессию манжеты, что способствовало расслаблению артерии. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 секунд записывали диаметр артерии.

Степень изменения диаметра ПА ∆ D (%) при РГ вычисляли по формуле:  ∆ D02 =(D0 - D2) × 100/D0, где D0-диаметр ПА исходно; D2- диаметр ПА при РГ.  Степень изменения скорости кровотока в ПА ∆ V (%):

∆ V02 = (V0 - V2) × 100/V0, где V0- скорость кровотока в ПА исходно; V2 - скорость кровотока при РГ. Рассчитывали напряжение сдвига кровотока на эндотелий τ (дин/см2):     τ = 4 ВК × Vmax / D, где ВК - вязкость крови (Пуаз); Vmax — максимальная систолическая скорость кровотока (см/с); D - внутренний диаметр артерии (см).

Коэффициент ЭД рассчитывался по формуле: K=((D0- D2)/D0)/((τ0-τ2,)/τ0,), где (D0-D2) - изменение диаметра плечевой артерии в процессе реактивной гиперемии, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [1].

Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.

Результаты и обсуждение: Анализируя значение коэффициента дисфункции, наблюдаем повышение коэффициента адренореактивности (дисфункции) в группе пациентов, принимавших розувастатин 10 мг/сут (n=90) к 6 мес. приема – на 31,7%, к 12 мес. приема – на 38,5% , к 18 мес. – на 44,4% от исходного. В группе пациентов, принимавших розувастатин 20 мг/сут (n=17) к 6 мес. приема – на 26,2%, к 12 мес. приема – на 35,4% , к 18 мес. – на 36,6% от исходного. В группе пациентов, принимавших розувастатин 40 мг/сут (n=7) к 6 мес. приема – на 25,8%, к 12 мес. приема – на 35,5% , к 18 мес. – на 36,6% от исходного. (табл. 2, рис.1,2)

Таблица 2 Изменение показателя коэффициента дисфункции( КА) у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском на фоне гиполипидемической терапии статинами в условиях длительного амбулаторного наблюдения

Показатель   Группы больных Исх. 1 год Аторваст. 20 мг/сут   6 мес. Розуваст.   12 мес. Розуваст.   18 мес Розуваст.             КА п = 114 0,931±0,027 1,041±0,032* 1,206±0,039*ˆ 1,294±0,041*ˆ 1,306±0,041*ˆ Розувастатин 10мг/сут., п = 90 0,947±0,029 1,097±0,035* 1,247±0,042*ˆ 1,312±0,041*ˆ 1,367±0,047*ˆ Розувастатин 20мг/сут., п = 17 0,93±0,028 1,024±0,023* 1,174±0,009*ˆ 1,259±0,007*ˆ 1,27±0,008*ˆ Розувастатин 40мг/сут., п = 7   0,93±0,021   1,03±0,032*   1,17±0,014*ˆ   1,26±0,005*ˆ   1,27±0,008*ˆ

    

Примечание: * — p<0,05 — достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином, ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

Анализируя прирост линейной скорости кровотока ∆V02 (%) в группе пациентов, принимавших Розукард 10 мг/сут, установлено, что через 1 год лечения прирост ∆V02 снизился на 10,1% от исходного; в группе пациентов, принимавших Розукард 20 мг/сут – на 23,4% от исходного; в группе пациентов, принимавших Розукард 40 мг/сут достоверного прироста скорости кровотока не выявлено. К 18 мес. лечения прирост линейной скорости кровотока ∆V02 (%) в группах пациентов принимавших Розукард 10 мг/сут, 20 мг/сут снизился на 21,5% и 22,2% соответственно; в группе пациентов принимавших Розукард 40 мг/сут увеличился на 11,8%. Средние значения ∆D02 в группах пациентов, получавших Розукард 10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут к 18 мес. лечения увеличились на 52,7%, 34,6% и 17,6% соответственно от исходных значений (таблица 3).

Таблица 3 Изменение линейной скорости кровотока, диаметра ПА, напряжения сдвига и К в пробе с РГ у больных на фоне терапии аторвастатином и розувастатином, (M ± m)

 

Показатель	Группы больных	Сроки исследования
		Исходно	1 год лечения аторвастати- ном	6 мес. лечения розувастати-ном	12 мес. лечения розуваста- тином	18 мес. лечения розувастати- ном
Прирост линейной скорости кровотока ∆V02, (%)	Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5 ммоль/л)	32,6±0,7	33,3±0,8*	30,2±0,9*ˆ	29,3±0,7*ˆ	25,6±0,6*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0 ммоль/л)	16,7±1,2	15,4±2,8*	12,2±0,5*ˆ	12,8±1,5*ˆ	13,0±0,5*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5 ммоль/л)	18,6±0,5	19,0±1,1*	19,6±1,1*ˆ	18,5±0,5*ˆ	20,8±1,1*ˆ

Прирост диаметра ПА ∆ D02, (%)	Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5 ммоль/л)	5,50±0,80	4,10±0,12*	4,20±1,10*ˆ	5,60±0,20*ˆ	8,40±1,18*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0 ммоль/л)	5,20±2,2	4,30±2,50*	5,50±0,20*ˆ	6,40±0,80*ˆ	7,00±0,20*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5 ммоль/л)	6,80±0,07	5,20±2,20*	8,50±1,35*ˆ	7,80±1,30*ˆ	8,00±0,12*ˆ
Напряжение сдвига кровотока на эндотелий в состоянии покоя, τ0, (дин/cм2)	Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5 ммоль/л)	359,38±20,4	345,27±13,50*	319,30±14,5*ˆ	299,27±21,5*ˆ	279,9±10,2*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0 ммоль/л)	419,68±15,9	397,95±12,50*	365,67±21,6*ˆ	344,74±13,6*ˆ	321,68±10,5*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5 ммоль/л)	479,67±14,8	456,70±21,4*	432,99±26,4*ˆ	393,2±12,2*ˆ	361,36±15,5*ˆ
Напряжение сдвига кровотока на эндотелий после РГ, τ 2, (дин/cм2)	Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5 ммоль/л)	380,13±51,3	358,15±24,00*	330,10±20,7*ˆ	314,81±21,7*ˆ	297,05±20,9*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0 ммоль/л)	443,06±27,7	414,80±23,9*	382,72±20,5*ˆ	362,15±22,5*ˆ	339,39±20,5*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5 ммоль/л)	514,62±25,6	479,98±21,5*	464,47±22,3*ˆ	417,44±20,7*ˆ	383,99±26,5*ˆ
Коэффициент дисфункции, K, (усл.ед.)	Розувастатин 10 мг/сут (уровень ХС 6,0-7,5 ммоль/л)	0,947±0,029	1,097±0,035*	1,247±0,042*ˆ	1,312±0,041*ˆ	1,367±0,045*ˆ
	Розувастатин 20 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,0 ммоль/л)	0,93±0,028	1,024±0,023*	1,174±0,009*ˆ	1,259±0,007*ˆ	1,27±0,008*ˆ
	Розувастатин 40 мг/сут (уровень ХС 7,0-8,5 ммоль/л)	0,93±0,021	1,03±0,032*	1,17±0,014*ˆ	1,26±0,005*ˆ	1,27±0,008*ˆ

Примечание: *-p< 0,05 - достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином, ˆ- p< 0,05 - достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

 

Оценивая степень изменения величины действия напряжения сдвига кровотока на эндотелий после РГ со средними исходными его значениями от 380,13 и 514,62 дин/cм2 (τ2) установлено, что терапия Розукардом в различных дозовых режимах (10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут) в пробе с РГ привела к снижению τ2 на 21,9%; на 23,4% и на 25,4% (p<0,05) соответственно (таблица 3, рис.3).

 

Заключение: результаты измерения коэффициента адренореактивности, характеризующего эндотелийзависимую вазодилатацию, свидетельствовали о снижении дисфункции эндотелия сосудов у больных АГ с высоким или очень высоким ССР при длительном применении гиполипидемической терапии по сравнению с исходными показателями. Это позволяет улучшить эндотелийзависимую регуляцию сосудистого тонуса, что в итоге тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных АГ.

 

Список литературы

 

1.   Иванова, О.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией / О.В. Иванова, А.Н. Рогозова // Кардиология. — 1998. —№38. —С. 37-41.

2. Попова, А.А. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия / А.А. Попова, С.Д. Маянская, Н.Н. Маянская, Е.Н. Березикова, Л.Д. Хидирова // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — Т2, вып. 2—С.41-46.

3. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:   1111-5.